代謝綜合征中醫常見證的生物學研究概況*

夏淑潔，陳淑嬌，代 蓮，游平平，高碧珍，李燦東

（1.福建中醫藥大學中醫學院，福州 350122；2.福建省第三人民醫院，福州 350108；3.福建中醫藥大學中西醫結合學院，福州 350122）

代謝綜合征（MS）是以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸等聚集發病，嚴重影響機體健康的代謝紊亂證候群[1-2]。MS為糖尿病、心腦血管疾病的重要危險因素，其具體發病機制尚未充分認識，目前認為中心型肥胖與胰島素抵抗是其主要致病因素。疾病早期往往表現出“無癥可辨”，但微觀指標已出現異常。作為一個復雜多系統的疾病，MS難點在于多靶點與早期干預[3]。中醫早在《黃帝內經》時期就有相關記載，根據MS相關癥狀特點，可將其歸屬中醫“消癉”“脾癉”“肥胖”“消渴”等疾病范疇。因中醫具有多靶點、不良反應小、整體調節的特點，針對本病組分復雜、表現多樣等問題，更能體現出治療的優勢，故在MS防治中具有廣闊應用前景。

而準確辨證是有效治療的前提，傳統的辨證以宏觀辨證為主，即根據四診收集到的信息，從患者的癥狀、體征來辨識疾病發生的機制。隨著現代醫學的不斷發展，中醫證的內涵也不斷在豐富。微觀辨證，是對中醫宏觀辨證進行了深化和擴展，指在中醫基礎理論的指導下，運用現代醫學影像學檢查、實驗室檢查，甚至基因檢查等先進技術，旨在從細胞、分子、基因等較深層次上辨別證，從而為辨證客觀量化提供依據。目前，已有許多研究表明，MS不同證的微觀指標存在差異，但尚缺少較為系統全面的文獻綜述，筆者從MS中醫常見證的生物學內涵角度展開進一步論述。

1 代謝綜合征的證候學研究

1.1 病因病機 歷代對MS相關病癥的記載較多?！端貑枴て娌≌摗分小暗墼挥胁】诟收?，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉……此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴?！碧岬搅诉^食甘美肥味，導致內熱中滿蓄積于脾，脾氣上溢于口，從而出現口甘之癥狀，日久可轉發為消渴病?！鹅`樞·五變篇》云：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆流……轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！敝赋銮橹疽蛩赜绕涫歉斡魵饽嬖谙首C發病中的作用。張景岳認為：“夫人之多痰，悉由中虛而然，蓋痰即水也，其本在腎，其標在脾?！敝赋稣龤獠蛔?，脾腎虛弱可能是發病的內在因素。而痰濕也是MS的重要病理因素，如《醫門法律》載“肥人濕多”；《石室秘錄》云“肥人痰乃氣虛也，虛則氣不能運，故痰生之”。而本病日久郁而成瘀，《金匱要略·驚悸吐蛆下血胸滿癖血病脈證治》曰：“病者如熱狀，煩滿，口干燥而渴，其脈反無熱，此為陰伏，是瘀血也，當下之。”可見，張仲景當時也已認識到了血瘀在消渴病發展過程中的影響。

結合歷代醫家的論述，本病多因脾胃運化功能減退，腎陽虛衰，又長期飲食不節，過食肥甘厚味，少動滯脾，運化不及，不能化氣行水，釀生水濕痰濁而致脾虛濕濁內停，或土壅木郁，肝失疏泄，致氣滯血瘀脾傷則不為胃行其津液，津液不能輸布于五臟，終致氣陰兩虧，甚至陰陽俱虛，發病日久各種病理產物痰濕、氣滯、瘀血郁結，而致脈絡痹阻或臟腑受損。

1.2 辨證分型 MS的證候特點具有復雜性，目前尚未有一致研究結論。為進一步探討MS證候特點及其分布規律，許多學者展開大樣本或多中心的研究，并借助于現代統計學方法或數據挖掘技術對MS的證候進行深入探索。如趙玉雪等[4]對3 398例MS患者分析得出6個常見證候，即痰熱互結證（最多）、肝火亢盛證、脾虛濕盛證、痰濕中阻證、肝腎陰虛證、兼夾血瘀證。高維等[5]對北京市豐臺區40～90歲居民進行大規模橫斷面研究，從10 920名居民中共篩查MS患者6 046例，檢出率為55.4%，發現大于50歲的女性MS發病率高于男性，中醫證候要素研究顯示，MS與氣虛、陰虛、火、痰濕相關性較高，病位以脾、肝、腎、心為主，常見證型為氣虛型、陰虛火旺型和痰濕型。陳淑嬌等[6]應用證素辨證法探討MS癥狀、證素分布特點，發現MS中癥狀中頻次出現較高的是形體肥胖、口渴、脘痞脹、渴欲飲熱、倦怠乏力、四肢麻木等癥，舌質以舌淡最多見，舌苔以苔白、膩最多見，脈象以弦、細、滑脈最多見，證素分析發現痰積分最高，其次是氣滯、肝、濕，其中痰證貫穿于MS全過程。

通過上述研究可見，MS證候分布在地域、年齡、性別方面有所區別，目前尚缺少統一的辨證分型模式。但主要規律大體相同，其中證型以痰熱互結證、脾虛濕盛證、痰濕中阻證、氣陰兩虛證、痰瘀互結證等為主，證素主要以痰、濕、氣虛、陰虛、血瘀、氣滯等病性要素以及脾、肝、腎等病位要素為主?，F為統一規范地探討MS證的生物學研究，結合上述分析并參照2007年發布的《糖尿病中醫防治指南》中MS的中醫分型來分別論述其生物學研究情況。

2 MS證的生物學研究

2.1 氣滯濕阻證 氣滯濕阻證一般多見于MS早期，以體胖腹滿、食多、易疲勞、舌苔厚膩、脈稍滑等癥狀為主或無明顯不適。中醫認為氣與津液關系十分密切，津液的生成、排泄及運輸等離不開氣的推動，若氣機運行不暢，則易出現津液運輸失常，而致濕、痰、飲等病理產物內停。而在MS的發生發展中，多有氣機郁滯的影響因素，紀少秀等[7]認為MS初期氣盛和氣郁通常并存，共同作用主導了氣耗的發生，并隨著氣耗不斷進展。楊宇峰等[8]通過對MS大鼠模型血漿標本進行代謝組學檢測，發現氣滯濕阻證MS的發生與糖類、脂類、蛋白質代謝紊亂有關，而這些體內的分子可能是MS氣滯濕阻證的物質基礎。而后進一步通過臨床觀察尋找MS中醫氣滯濕阻證相關危險因素，與脾腎兩虛證進行對比，發現體重指數（BMI）、腰圍（WC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與MS氣滯濕阻密切相關[9]?，F代研究表明[10]，血游離脂肪酸升高是導致胰島素抵抗、血糖及血脂等紊亂的重要因素，而脂肪細胞分泌的瘦素（LEP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂聯素等因子在MS發生中起著重要的作用。渠昕等[11]對MS患者的4種證型與生化指標及瘦素、TNF-α、脂聯素等進行相關性研究，結果表明氣滯濕阻證和痰瘀互結證的膽固醇升高更為明顯，胰島素抵抗更加嚴重，且由脂肪細胞分泌的瘦素升高更多，因而指出MS肥胖與“痰濕”密切相關。

近年來，有不少研究證明，痰濕體質易發MS[12]，而其與遺傳基因具有一定的相關性。錢岳晟等[13]發現高血壓患者胰島素敏感指數（ISI）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）與6個脂聯素基因單核苷酸（SNP）多態性的相關性，認為脂聯素基因多個位點可能是痰濕質高血壓患者胰島素抵抗（IR）的遺傳標志之一，且存在性別上的差異。姚海強[14]分別從DNA甲基化、miRNA和lncRNA3個表觀遺傳學角度，篩選出了多個差異表達的分子，并通過對DNA甲基化、miRNA以及lncRNA表達譜數據進行聯合分析構建共表達網絡，發現3者靶基因有許多重合節點，表明DNA甲基化、miRNA和lncRNA可相互作用共同發揮對痰濕體質基因表達的調控。將上述重合節點基因作功能分析，發現多富集到代謝調節以及免疫應答等生物過程，顯示出痰濕體質與平和體質不同的分子機制。

2.2 痰瘀互結證 隨著MS病情的發展，痰濕凝結，氣機阻滯，血運不暢而為血瘀，日久更致痰濁、血瘀膠結為患，表現為胸脘腹脹，頭身困重，或四肢倦怠，胸脅刺痛，舌質暗有瘀斑，脈弦或沉澀等。痰瘀互結是MS的關鍵病機，也是MS各組分的重要病理因素，貫穿于MS發生發展的各個階段[15]。趙娜等[16]研究發現MS痰瘀互結型患者的尿微量白蛋白（MAU）高于氣滯濕阻型及脾腎氣虛型；MS痰瘀互結型患者的頸動脈內膜中層厚度（IMT）大于氣滯濕阻型、脾腎氣虛型及氣陰兩虛型，提示MAU、IMT可以作為MS患者中醫辨證分型的參考。楊宇峰等[17]通過建立痰瘀互結證MS大鼠模型，對代謝指紋圖譜進行判別分析，鑒定出7種與痰瘀互結證MS大鼠模型相關的潛在生物標記物，其與糖類、脂類、氨基酸等代謝紊亂相關。E-選擇素是體內的一種促炎細胞因子，國內外很多研究表明E-選擇素與臨床各類代謝性疾病密切相關，葉晨玉等[18]發現E-選擇素基因A561C多態性與MS中醫證型密切相關，其在痰瘀互結證中明顯高于氣滯濕阻證、氣陰兩虛證及脾腎氣虛證這3組證型。研究表明，CDKN2A/2B可通過調節胰島β細胞的增殖進而影響胰島素的分泌[19]，在MS的發生中起著重要作用，高碧珍等[20]通過研究發現痰證的形成與BMI、血漿空腹血糖（FPG）具有一定的相關性，而CDKN2A/2B基因rs10811661風險等位基因T可能與痰證病位膽及病性兼雜血瘀的形成相關。

此外，許多研究發現MS痰瘀證與炎性細胞因子具有相關性。朱亞琴等[21]研究MS中醫證型與視黃醇結合蛋白 4（RBP4）、超敏 C 反應蛋白（Hs-CRP）的相關性，發現血清RBP4、Hs-CRP值高低順序依次為痰濁瘀阻組＞陰陽兩虛組＞氣陰兩虛組＞陰虛燥熱組＞正常組，各項指標及證候積分在4組之間比較有統計學差異。李惠林等[22]通過研究發現MS痰瘀互結證與胰島素、C反應蛋白（CRP）、TNF-α、血脂等指標之間的密切相關。肖鐵剛等[23]研究發現痰瘀互結組和痰濁阻遏組血清瘦素、TNF，白細胞介素（IL）-6、血清抵抗素等水平較高，因而認為痰濁和血瘀可能是脂肪因子分泌及代謝異常并導致代謝綜合征的關鍵病理環節。

2.3 脾腎氣虛證 脾腎氣虛證多見于老年MS患者，其主要癥狀為氣短乏力，腰膝酸痛，夜尿頻多，大便溏泄，或下肢水腫，陽痿，頭昏耳鳴，舌淡胖，苔薄白或嫩，脈沉細等。腎藏精，為先天之本，腎主水，主持和調節全身水液代謝；而脾主運化，為后天之本，氣血生化之源，是人體氣機升降的樞紐。脾腎虧虛，則運化失調，水液輸布障礙，聚于體內形成痰、濁、脂等，而發為本病。楊宇峰等[9]觀察MS中醫氣滯濕阻證和脾腎氣虛證相關危險因素，發現脾腎氣虛證組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）高于氣滯濕阻證組（P＜0.05）；脾腎氣虛證組的血壓高于氣滯濕阻證組（P＜0.05），因而認為FBG、2 h PBG、血壓是脾腎氣虛證MS的危險因素。

而MS脾腎氣虛患者日久必然導致脾腎陽虛，唐興榮等[24]研究脾腎陽虛型高血壓患者（EH）的胰島素抵抗（IR）、性激素及 β2微球蛋白（β2-MG）的特點時發現，胰島素敏感指數和睪酮的低水平以及雌二醇（E2）、E2/睪酮（T）比值、血清 β2-MG 的高水平可能是脾腎陽虛型EH重要的病理特征之一。翟永杰[25]研究發現脾腎陽虛型、血瘀脈絡型HbA1c、FPG水平高于肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、痰濕阻遏型，差異具有統計學意義。熊紅萍等[26]為探討MS的中醫證素與MAU的關系，應用證素辨證的方法，結果提示MAU可作為MS腎陽虛的參考指標之一。林蘭等[27]研究發現，脾陽虛會導致胰島素自身功能喪失，此時血糖難以被真正利用，久而久之發展為糖尿病。王昌儒等[28]認為MS發生的根本原因是脾腎陽虛，痰濕內蘊導致人體氣機升降出入發生異常，引起能量代謝紊亂，從而形成了肥胖和IR，終至MS的發生。

2.4 氣陰兩虛證 氣陰兩虛證多見于疾病后期，主要表現為氣短自汗、乏力、口干多飲、大便干結，舌質淡紅、少苔，脈沉細或細數等。本證多為病久郁積化熱，耗氣傷陰所致。劉晴晴[29]提出BMI、TG與氣陰兩虛證呈負相關，空腹血糖與氣陰兩虛證呈正相關。王旭等[30]發現在4組MS常見證型中，氣陰兩虛證的TG、LDL-C水平最低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平位于第二，總膽固醇（TC）水平排名第三，說明隨著MS病情的進展，中醫證型的演變為由痰濕阻遏證轉向氣陰兩虛證演變，且血脂水平隨證型的變化呈下降趨勢。韓菲[31]經研究發現MS中醫證型與hs-CRP具有相關性，其值隨證型的演變而變化，肝陽上亢＜痰濁阻遏＜痰瘀互結＜陰虛熱盛＜陰陽兩虛＜氣陰兩虛（P＜0.05），因而認為 hs-CRP 可作為中醫辨證的客觀指標。

此外，研究發現MS氣陰兩虛型與免疫機制相關，以IR關系最為密切。溫偉波等[32]研究發現IR與中醫各證型有相關性，依次為氣陰兩虛＞肝郁氣滯＞脾虛痰濕＞氣虛血瘀。蘇潤澤等[33]發現空腹血漿胰島素（Flns）、TNF-α、TC、HDL-C 在氣陰兩虛證中最高，與痰瘀互結、痰濁阻遏證、陰虛熱盛證相比差異有統計學意義。卞堯堯等[34]從Thl/Th2漂移的視角，探討MS中醫證型氣陰兩虛證與痰濁遏阻證的微觀免疫調節特點，發現 Th1[干擾素-γ（INF-γ）、IL-2]，痰濁遏阻證組大于氣陰兩虛證組（P＜0.05）；Th2（IL-4，IL-5），氣陰兩虛證組大于痰濁阻遏證組（P＜0.05），因而得出MS證型與Thl/Th2存在一定相關性，痰濁遏阻證組患者偏向細胞免疫，Thl/Th2左偏；氣陰兩虛證組患者則偏向體液免疫，Thl/Th2右偏。

3 總結

微觀辨證，為西醫學發展在中醫領域的體現，它對中醫宏觀辨證進行了深化和擴展，可為臨床診治提供一定客觀依據，尤其是遇到MS中醫證候特征常不典型，即“無癥可辨”時，而此時其微觀指標往往已出現異常，提高其中醫診斷率將有利于提高MS的早期治療效果。但隨著研究的不斷深入，越來越多的學者發現人體是一個復雜的巨系統，單一層面的研究或簡單的線性分析難以概括其全部的生命特征。整體觀念歷來是中醫的核心理念[35]，辨證論治是整體觀念的主要體現，證具有多維復雜性[36]，其內涵也不斷地在豐富，只有立足整體，從不同維度研究證的表現才能全面準確地揭示證的本質。通過以上分析可見，大量生物學研究已表明，MS不同證的微觀生物學指標存在差異，并有統計學意義，但數據較繁多零散，且多為從“點對點”模式去探究某個或幾個指標與證的相關性，往往缺少中醫整體觀念，忽略了各指標之間、各證型之間的相互關系。而面對宏觀證候與微觀指標之間的關系十分復雜，如何立足整體觀念去探索兩者之間的關系在今后的MS證的生物學研究中顯得尤為重要。