布-加綜合征的介入治療：141 例患者的遠期療效分析

王巧爭，張 偉，陳曉偉，徐 克

（1.中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110001；2.深圳市人民醫院，廣東 深圳 518020）

布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是指由于肝靜脈（Hepatic vein，HV）和（或）肝段下腔靜脈（Inferior vena cava，IVC）發生阻塞導致回心血流受阻，繼而引起的一組以門脈高壓癥和（或）IVC 高壓癥為主要表現的臨床癥候群[1]。該病的臨床表現復雜多樣，可以無任何癥狀，也可以表現為急性肝功能衰竭[2-3]，臨床癥狀主要包括腹脹、腹痛、腹壁靜脈曲張、下肢水腫、下肢靜脈曲張和上消化道出血等[1]。

BCS 的治療：①內科治療包括抗凝、溶栓、利尿、腹水濃縮回輸及支持對癥治療；②外科治療包括分流術、斷流術及肝移植；③介入治療包括經皮腔內血管成形術（Percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、血管內支架置入術（Endovascular metallic stenting，EMS）及經頸內靜脈肝門體分流術（Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）。大多數內科治療因無法從根本上解除阻塞性病變，所以療效有限，近年來已逐步成為外科和介入治療的輔助治療方式。傳統的外科治療，雖然可以根除阻塞部位的病變，但因手術適應證要求嚴格、創傷大、術后并發癥多，且圍手術期死亡率及術后復發率較高，現已逐漸被微創的介入治療方式所取代[4-5]。然而，外科手術仍然是一種重要的治療手段，尤其適用于介入治療難以開通的長段閉塞和需要進行肝移植的患者。近20 年來，隨著介入放射學的發展和治療技術的日臻完善，介入治療逐漸在BCS 中得到應用[6-7]。因介入治療創傷小、療效確切、技術相對容易掌握且可以重復操作，現已在諸多三級甲等醫院中被廣泛應用。

大多數患者IVC 或HV 病變類型表現為膜性狹窄或阻塞，或同時伴有血栓形成。根據患者病變特點，經皮開通IVC 和/或HV 狹窄或閉塞性病變，采用球囊擴張術和/或EMS 的介入治療方法已經取得良好的效果[8-15]，這種開通治療的療效也在西方國家的膜性病變人群中得到了證實[16-18]。然而近年來，雖然諸多研究報道顯示介入治療BCS 的療效確切，但同時也發現介入術后再狹窄的發生并不少見。本研究通過對我院介入治療的BCS 患者進行25 年的隨訪，評價介入治療的遠期療效及影響生存情況的相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析1988 年7 月—2013 年8 月我院收治的164 例進行介入治療的BCS 患者的臨床資料。其中男106 例，女58 例，年齡14～80 歲，中位年齡42 歲。主要臨床表現為腹痛78 例、腹水74 例、軀干靜脈曲張90 例、下肢水腫97 例、下肢靜脈曲張42例、消化道出血23 例。

1.2 診斷與分型

所有患者通過超聲或CT 擬診為BCS，并通過血管造影證實。根據血管造影結果，將164 例患者分為如下類型：Ⅰ型單純HV 病變（HV 狹窄或閉塞，IVC 未累及）；Ⅱ型IVC 膜性病變（狹窄或閉塞，長度≤1 cm）；Ⅲ型IVC 膜性病變（伴病變遠心端腔內血栓形成）；Ⅳ型IVC 節段性病變（狹窄或閉塞，長度＞1 cm）。

1.3 介入治療的具體方法

1.3.1 IVC和（或）HV開通術

對端標識、雙向定位、造影示蹤法IVC 閉塞開通術，主要適用于IVC 閉塞，尤其是IVC 節段性閉塞。經頸靜脈HV 閉塞開通術主要適用于HV 局限性閉塞。

1.3.2 PTA

PTA 是IVC 和HV 狹窄或閉塞開通后治療的方法，特別適用于膜性病變的治療。

1.3.3 EMS

如果單純PTA 效果不理想或IVC 狹窄或閉塞段遠端有大塊血栓，則應用EMS。本研究中患者主要應用了Z 型國產靜脈血管內支架（沈陽永通介入醫療器械有限公司）。血管內支架直徑應大于擴張球囊直徑2～4 mm，長度應長于病變長度2～3 cm（圖1）。

1.3.4 改良TIPS

改良TIPS 主要適用于因HV 廣泛閉塞而繼發門靜脈高壓上消化道出血或難治性腹水的BCS 患者。由于有HV 的廣泛閉塞，對于無法進行開通的病例，可選擇IVC、HV 開口處或肝段IVC 作為改良TIPS 的分流道穿刺點，由于此分流道的長度有所增加，所以需要選擇較長的分流道支架。

圖1a 43歲女性患者側位造影顯示下腔靜脈膜性閉塞。圖1b 患者行球囊擴張。圖1c 球囊擴張后側位造影顯示下腔靜脈血液回流通暢。Figure 1a.A 43-year-old female suffered IVC membranous obstruction in lateral DSA position.Figure 1b.She underwent percutaneous angioplasty.Figure 1c.Blood of IVC reflux unobstructively.

1.4 隨訪

術后對患者進行隨訪，隨訪方式包括定期來院復查（治療后的3、6、12 月，之后每年1 次或者是癥狀復發）、通過電話或信件的方式向患者本人或家人詢問術后的情況。終點事件定義為死亡、本研究的結束（2014 年12 月）或最后一次隨訪到的時間（如果患者失訪）。

1.5 統計學分析

使用SPSS 16.0 軟件進行統計學分析。連續型變量以中位數和范圍的形式表達，兩組之間比較用獨立樣本t 檢驗或非參數Mann-Whitney 檢驗，分類型變量以絕對值和相對比例的形式表達，兩組之間比較用卡方檢驗、Fisher 精確檢驗。累積生存率用Kaplan-Meier 法，兩組之間比較用Log rank 檢驗。對于生存情況的獨立預后因素用Cox 比例風險模型。當P＜0.05 時為差異有統計學意義。

2 結果

164 例BCS 患者中161 例患者擬行介入開通治療，其中153 例獲得成功（開通成功率為95%），8 例患者開通治療失敗，原因為HV 彌漫性閉塞（6 例）及IVC 長段閉塞（2 例）。3 例因門靜脈高壓合并上消化道出血和難治性腹水進行改良TIPS 治療并均獲得成功。表1 記錄了不同類型患者的介入開通治療方法。2 例患者分別于術后16 h 及72 h 死于彌漫性血管內溶血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）和嚴重咯血。10 例患者開通術后失訪，余下的141 例患者被納入本研究中。

表1 成功完成介入治療的153 例BCS 患者的不同治療方法

隨訪中56 例患者發生了再狹窄，其中26 例患者沒有進行進一步介入治療，而是接受了抗凝、利尿以及其他支持對癥治療。隨訪結束時只有8 例存活，而且這8 例存活的患者中只有1 例沒有明顯臨床癥狀，其余7 例中3 例雙下肢水腫、3 例側腹壁靜脈曲張、1 例輕度腹水。30 例發生再狹窄的患者進行了再次介入治療。這30 例患者中6 例為單純HV 病變，12例為IVC 膜性病變，7 例為IVC 膜性病變伴遠心端腔內血栓形成，5 例為IVC 節段性病變。再次介入治療的30 例患者中10 例再次發生狹窄，3 例沒有進行進一步介入治療的患者最終死亡，7 例進行介入治療的患者中5 例至今保持通暢，1 例發生再次狹窄，但隨訪結束時仍存活，1 例經歷了5 次再狹窄的情況（每次再狹窄都進行介入治療），但最終死于肝性腦病。

各分型中，單純球囊擴張的患者與球囊擴張同時行EMS 的患者相比，再狹窄率的差別無統計學意義（根據Fisher 確切概率法，除了單純HV 病變無支架置入，其余3 種類型單純球囊擴張與EMS 相比P值依次為0.067、0.961、0.493）。各分型的患者中，再狹窄率依次為64.7%、28.4%、45.2%、46.2%，除了單純HV 病變患者狹窄率高于IVC 膜性病變患者外（P＜0.01，卡方檢驗），其余各類型患者彼此之間再狹窄率的差別無統計學意義（P＞0.05，卡方檢驗）。

各分型患者1 年、5 年、10 年和20 年累積生存率 分 別 為88.2%、75.1%、60.1%、60.1%，98.5%、92.3%、88.5%、77.5%，90.3%、79.5%、70.1%、70.1%，92.3%、83.6%、8.4%、68.6%。除了IVC 膜性病變患者累積生存率高于單純HV 病變患者外（P＜0.01，Log rank 檢驗），其余各類型患者彼此之間累積生存率的差別無統計學意義（P＞0.05，Log rank 檢驗）。

無再狹窄發生的患者1 年、5 年、10 年和20 年累積生存率分別為98.8%、96.2%、93%、90.3%，而發生再狹窄的患者1 年、5 年、10 年和20 年累積生存率 分 別 為89.3%、70.2%、62.9%、46.2%（圖2，P ＜0.001）。發生再狹窄的患者中，接受再次介入治療的患者1 年、5 年、10 年累積生存率分別為96.7%、82.4%、78.2%，而未接受再次介入治療的患者1 年、5 年、10 年累積生存率分別為80.8%、56.7%、44.1%（圖3，P＜0.001）。如表2，通過單因素及多因素分析，再狹窄的發生是導致預后不良的獨立危險因素（HR=7.606；95%可信區間3.135～18.455；P＜0.001）。

3 討論

我們的研究是一項針對采用介入治療的BCS患者的大宗病例研究[8-12，19-21]，其優勢體現在如下方面：①25 年的隨訪時間跨度，于國內大宗報道中實屬罕見；②本研究只納入了接受介入治療前未行其他治療的患者，這減少了由于不同治療方法所導致的異質性；③所有的治療經過都是在本中心完成，診斷與治療的原則是統一的。最后，本研究的重點是探討介入治療BCS 患者的遠期療效。

表2 長期生存相關因素的單因素及多因素分析

圖2 無再狹窄患者與再狹窄患者的累積生存率。圖3 再狹窄患者中接受再次介入治療與未接受再次介入治療患者的累積生存率。Figure 2.Cumulative survival rates between non-restenosis patients and restenosis patients.Figure 3.Cumulative survival rates between patients undergoing interventional therapy and those undergoing conservative therapy after restenosis.

再狹窄的發生被認為是影響療效的重要因素，既往研究發現EMS 可減少再狹窄的發生[22]，然而本研究的結果并沒有發現各分型病變中單純球囊擴張患者與EMS 患者之間在再狹窄發生方面上的統計學差異。分析其可能有如下3 方面原因：①就單純球囊擴張及EMS 的患者而言，其病變范圍及嚴重程度存在差別，前者多為HV 或IVC 膜性病變，而且病變范圍相對小，單純球囊擴張即可取的良好效果，而后者多為IVC 節段性病變或合并陳舊性血栓，病變范圍相對大，往往需要行EMS 來取得IVC 血液回流通暢；②再狹窄發生的根本原因尚未明確，有學者認為膜或病變段再生長導致狹窄的發生[23]，而有學者更強調血栓的形成是再狹窄的主要原因[24]，因此，無論單純球囊擴張還是EMS 都是對癥治療緩解臨床癥狀，并不能從根本上去除引起狹窄的原因；③EMS的適應證尚未統一，先前的研究發現單純球囊擴張患者再狹窄率顯著高于EMS 患者，可能與該中心對EMS 持積極態度有關，而本中心對EMS 的適應證限制相對嚴格。因此，今后的研究應對EMS 的適應證進行進一步明確，即不能太嚴格也不能太寬泛。本中心對EMS 的建議：在最初的治療中應首選單純球囊擴張，尤其對于IVC 膜性病變患者，只有在多次單純球囊擴張后通暢程度不理想或IVC 病變合并陳舊性血栓或IVC 節段性病變時，可考慮EMS 的使用。

本研究中3 例患者因HV 廣泛阻塞繼發門靜脈高壓上消化道出血和難治性腹水行改良TIPS。TIPS作為一種降低門脈高壓解除消化道出血的非手術方法應用于門脈高壓的治療，然而國內外學者對BCS合并門脈高壓是否和何時行TIPS 持有不同意見[25]。國外文獻認為，TIPS 對于內科治療無效的合并有門脈高壓的BCS 治療安全有效，并有大宗病例的研究[5]；國內多數則以開通HV，并解決BCS 的病理基礎為主[26-27]。然而對于HV 廣泛阻塞的BCS 不同于HV 節段性病變的患者，由于HV 廣泛狹窄或閉塞，無法行HV 成形術，而且其引起的門脈高壓，屬肝竇后肝硬化，不同于其他類型的肝硬化（HV 多通暢），故使用經典的TIPS（肝內分流道建立于肝右靜脈和門脈分支之間）無法治療HV 廣泛阻塞型BCS。通過國內外學者的不斷改進創新，改良TIPS（將肝內分流道建立于肝后段IVC 和肝內門脈分支之間）已于此類型BCS 治療中取得良好效果[28]。目前國內外對何時行改良TIPS 治療，尚無統一的標準。我們認為一旦發現上述不可逆轉的嚴重的肝硬化并有嚴重的并發癥（如反復食管靜脈曲張上消化道出血、頑固性腹水）時，應及時行改良TIPS 治療，以避免再出血、腹水、肝腎功能損害等嚴重并發癥發生，失去手術治療時機。事實上，根據每例患者的實際情況以及各醫院設備、技術條件，何時行改良TIPS 治療，確實在臨床上較難把握。由于本研究改良TIPS 樣本量較少，缺乏大宗臨床觀察結果，尚需進一步研究證實。

本研究1 年、5 年、10 年和20 年累積生存率分別為95.0%、85.8%、80.9%、70.7%，與最近國內的相關報道相近[7，15，21]。與先前的研究相似，本研究得到再狹窄的發生能增加死亡風險的結論，然而其它影響生存情況的因素（如消化道出血、堿性磷酸酶水平、尿素氮水平）并沒有在本研究中體現[15]。西方國家對于BCS 介入治療的研究中已經找到一些影響預后的因素[5，29]，然而此類因素對于患者個體的治療而言，其精確性是不夠的。BCS 作為一種慢性肝臟疾病，實驗室指標以及某些臨床表現只是反映肝臟疾病的嚴重程度，而并非BCS 所特有。就病理生理學而言，再狹窄導致肝臟血液回流障礙，肝小葉中央周圍肝細胞變性壞死，從而導致肝功能等實驗室指標改變，同時肝內纖維組織增生，門靜脈壓力增高，產生消化道出血及頑固性腹水等癥狀。因此，再狹窄的發生是影響生存情況的核心因素，及時發現再狹窄并再次行介入治療是改善預后的關鍵。本研究中只有一小部分（7/30）發生狹窄后接受再次介入治療的患者死亡，而且死因多為與靜脈狹窄不相關的疾病，同時在發生腫瘤或其他致死性疾病之前始終沒有臨床癥狀。相反，大部分（18/26）發生狹窄但沒有接受再次介入治療的患者發展為難治性腹水及食管胃底靜脈曲張，進一步發展為肝腎綜合征或消化道大出血并最終死亡。因此，術后常規影像學隨訪尤為重要，只要證實了再狹窄，就應該再次進行開通治療。

對于介入治療的BCS 患者，最初的治療應首選單純球囊擴張術，對于節段性閉塞或單純球囊擴張效果不理想及發生再狹窄的患者可選擇EMS 治療。再狹窄的發生是影響療效的主要因素，而對于發生再狹窄的患者，應進行再次介入開通治療，方可獲得更滿意的療效。