急性穿支動脈梗死的靜脈溶栓治療現狀

吳婭，李瑋

穿支動脈梗死是指發生在穿支動脈供血區域的梗死，病變部位可能為載體動脈斑塊或血栓堵塞穿支動脈，也可能為穿支動脈本身發生病變，包括穿支動脈近段動脈粥樣硬化和終末小動脈的脂質玻璃樣變。穿支動脈梗死發病機制多樣化，如大動脈粥樣硬化、穿支動脈口粥樣硬化、小動脈玻璃樣變、動脈-動脈栓塞、心源性及其他原因導致的低灌注等。臨床上常見的穿支動脈包括脈絡膜前動脈、豆紋動脈及腦橋穿支動脈。這三支血管行程較長，分支較多，不同病因或機制均可導致不同面積大小的梗死，癥狀輕重不一，易反復波動，對溶栓治療反應的異質性大，其中輕型（NIHSS評分＜5分）卒中患者，指南也經歷了從推薦溶栓到根據是否致殘而區別對待的變革[1-3]。另外相當一部分患者溶栓后易發生再閉塞，或對單純溶栓治療不敏感[1-3]，因此如何安全有效地對穿支動脈閉塞患者實施溶栓治療仍需進一步研究。

1 穿支動脈梗死的病理機制

穿支動脈梗死的病理機制較為多樣化，主要包括以下幾方面：①血管壁的動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化是最常見的血管損害，其主要的病理改變是大中型動脈內膜局部呈斑塊狀增厚。穿支動脈的載體動脈，如發出脈絡膜前動脈的頸內動脈、發出豆紋動脈的大腦中動脈及發出腦橋穿支動脈的基底動脈的斑塊可堵塞穿支動脈導致缺血壞死[4]。穿支動脈的起始部也可形成粥樣斑塊，導致穿支動脈的閉塞[5]。這類機制因導致穿支動脈主干的閉塞，常表現出較完全且嚴重的臨床癥狀。②低灌注性腦缺血，也可稱為血流動力學機制，主要包括兩個方面：一種是全身灌注下降導致腦組織缺血，如心臟本身疾病或低血壓等；另一種是頸部或顱內動脈嚴重狹窄或閉塞導致低灌注表現[6-7]。③小動脈病變：主要病理改變為穿支動脈粥樣硬化及終末小動脈的脂質玻璃樣變，前者常導致癥狀性梗死病灶，未完全堵塞時，出現穿支動脈的低灌注，可表現為反復TIA發作，出現預警綜合征的表現，當完全堵塞時，出現腦梗死的臨床及影像表現；后者可導致無癥狀性腔隙或彌漫性白質病變[8]，多與長期高血壓、糖尿病有關[9]；④免疫風濕性疾病、結核、巨細胞動脈炎導致的血管炎[10]及不明病因血管炎等。目前也有研究通過影像形態學、梗死灶大小及部位來初步判定穿支動脈梗死的發病機制[11-13]，如：在腦橋旁正中供血區，梗死病灶在MRI-DWI序列上呈現為由腦橋深部延伸到腦橋腹側表面的楔形病灶，多因基底動脈狹窄或穿支動脈開口處狹窄或閉塞所致；腦橋深部或旁中央不規則的腔隙性梗死灶則可能為穿支動脈本身脂質玻璃樣變所致[12]。

2 穿支動脈梗死急性期靜脈溶栓的有效性

發病4.5 h內給予rt-PA溶栓是目前缺血性卒中急性期治療的首選方案。穿支動脈梗死患者癥狀輕重不一，NIHSS評分可在1～22分波動[14]。癥狀較輕時，患者不夠重視，往往不能及時就診，在日本的分支動脈粥樣硬化（Branch Atheromatous Disease，BAD）登記研究中，僅有2%的穿支動脈梗死患者接受了靜脈溶栓[15]。而對于輕型卒中是否應該溶栓多年來一直存有爭議，根據歐洲協作性急性卒中溶栓試驗-3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS-3）[16]、美國“跟著指南走”[17]等研究結果，指南曾一度推薦即便是輕型卒中也應在時間窗內盡早給予rt-PA溶栓[18]，然而最近的指南對靜脈溶栓時間窗內的非致殘性輕型卒中（NIHSS評分＜5分）則不再推薦給予rt-PA靜脈溶栓，但如果具有致殘性，仍建議在時間窗內盡快積極溶栓[1]。部分穿支動脈梗死存在病情波動及易進展的臨床特點，靜脈溶栓效果欠佳，特別是在表現為反復頻繁癥狀發作的內囊預警綜合征的患者中，有研究顯示，單純靜脈溶栓不能阻止穿支動脈梗死短時間內的病情波動及進展，其中以脈絡膜前動脈梗死最為多見[19]。Park等[20]的研究篩選了81例穿支動脈梗死患者，其中9例患者接受rt-PA靜脈溶栓，66.7%（6/9）的患者在溶栓后仍出現了病情進展，3個月后的極佳預后率（mRS評分0～1分）僅為22.2%。此外，一項對113例脈絡膜前動脈梗死患者的回顧性分析顯示，18.6%（21/113）接受rt-PA靜脈溶栓的患者中，47.6%（10/21）的患者在急性期出現病情進展，未接受rt-PA溶栓患者92例，42.4%（39/92）出現病情進展，靜脈溶栓組與未溶栓組比較，其病情進展的發生率及6個月的mRS評分、良好預后率（mRS評分≤2分）（61.9%vs71.7%，P=0.375）均無顯著差異，提示靜脈溶栓不能阻止脈絡膜前動脈梗死的病情進展及改善其預后[21]。Deguchi等[22]從152例穿支動脈梗死患者篩選出發病后3 h內到院的21例患者（豆紋動脈19例，腦橋穿支動脈2例），其中有8例患者（均為豆紋動脈梗死）接受rt-PA（0.6 mg/kg）靜脈溶栓，有6例（75%）在給藥后60 min癥狀明顯改善，但有4例（67%）患者在24 h內發生癥狀的反復及進展，3個月后75%的患者獲得良好預后（mRS評分0～2分），表明對于穿支動脈梗死患者，靜脈溶栓可在短期內改善臨床癥狀，雖易出現癥狀的反復及進展，但3個月預后較好。有研究將脈絡膜前動脈梗死病灶做了進一步區分，將DWI上累及3個或以上層面且直徑＞15 mm的梗死灶定義為大面積的脈絡膜前動脈梗死，認為大面積脈絡膜前動脈梗死是發生臨床進展的高危亞型，在118例大面積脈絡膜前動脈梗死患者中有15例（13%）患者接受了rt-PA（0.6～0.9 mg/kg）靜脈溶栓，僅有1例（6.7%）出現臨床進展，未接受靜脈溶栓有103例，其中發生臨床進展的有46例（45%），臨床進展組患者3個月的mRS評分明顯高于臨床未進展組的患者（2.9±1.7分vs2.3±1.7分，P=0.008），提示大面積脈絡膜前動脈梗死患者靜脈溶栓臨床療效更好，可降低病情進展的風險，改善90 d功能預后[14]。

上述研究中，大部分接受rt-PA溶栓的穿支動脈梗死患者最初都經歷了神經系統癥狀的改善，但相當一部分患者在改善后又出現了神經功能惡化及癥狀波動，但因出血轉化引起惡化者較少，大多數可能為血管再閉塞所致。有研究發現，rt-PA本身可通過激活纖溶酶原來溶解血栓。凝血酶為強效血小板激活劑，可將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，而活化的血小板分泌纖溶酶原激活物抑制因子-1可中和rt-PA的作用[23-24]。在rt-PA給藥后，抑制血小板功能對于維持小直徑分支動脈血流非常重要，這可能對穿支動脈的再閉塞有一定的預防作用。已有研究在這方面也做了初步的探索，在急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓后早期靜脈使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班，可有效降低癥狀復發率，提高良好預后[25]，特別是表現為內囊預警綜合征的穿支動脈梗死患者[19]，靜脈溶栓聯合強效抗血小板藥物可能是有效且安全的治療方案[19]。雖然目前的研究結果存在差異，但對于致殘性的穿支動脈梗死，仍傾向于首先給予積極的靜脈溶栓干預[26-27]，在此基礎上聯合抗血小板或抗凝治療有可能是提高穿支動脈溶栓效率的可行方案。

3 穿支動脈梗死急性期靜脈溶栓的安全性

根據目前研究，穿支動脈梗死急性期靜脈溶栓導致的顱內出血率較低。Deguchi等[22]的研究中，穿支動脈梗死患者rt-PA靜脈溶栓后無其他系統性出血，只有1例患者（1/8，13%）出現癥狀性顱內出血，但該研究樣本量少，出血發生率高可能是樣本量小所致的偏倚。WU等[14]的研究中所有接受靜脈溶栓的大面積脈絡膜前動脈梗死患者均未發生顱內出血性轉化及其他皮膚、黏膜、消化道、尿道等出血，在未溶栓組，有1例（1/103，1%）患者出現無癥狀性顱內出血轉化。對表現為內囊預警綜合征的穿支動脈梗死患者的溶栓研究也發現，溶栓后即便早期聯合靜脈抗血小板藥物也具有較好的安全性（顱內出血轉化率為0），并不增加出血風險。綜上，相比整體急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的出血轉化率（4%～18%）[28-29]，穿支動脈梗死患者接受靜脈溶栓出血轉化風險較低，即便是較大面積的脈絡膜前動脈梗死也不易發生出血轉化。從這一角度考慮，對于高致殘風險的穿支動脈梗死，應積極給予靜脈溶栓，必要時可早期聯合其他抗栓措施，以減少癥狀波動或惡化，提高穿支動脈梗死患者的溶栓有效率。

綜上所述，穿支動脈梗死臨床表現異質性較大，與其不同的病理機制及受累部位相關。輕型非致殘的穿支動脈梗死不推薦rt-PA靜脈溶栓，可僅給予抗血小板藥物治療。但更值得注意的是相當一部分穿支動脈梗死患者的預后不穩定，對單純溶栓反應欠佳，考慮到此類患者溶栓后出血風險相對較低，安全性高，因此對于有溶栓適應證者在積極進行溶栓的同時早期聯合使用抗血小板、抗凝藥物等有可能相對安全地提高患者溶栓獲益程度，但目前尚有待高證據級別臨床研究加以驗證。

【點睛】輕型非致殘的穿支動脈梗死不推薦rt-PA靜脈溶栓，可僅給予抗血小板藥物治療。對于有溶栓適應證者在積極進行溶栓的同時早期聯合使用抗血小板、抗凝藥物等有可能相對安全地提高患者溶栓獲益程度。