三維動脈自旋標記評價丁苯酞注射液對急性缺血性卒中患者腦血流的影響

馬鵬程，鄔剛，劉楠，王晉，董小林，彭桂蘭，孫桂芳，馮煜森

缺血性卒中是臨床上常見的心腦血管疾病之一，現階段臨床治療主要有超急性期動靜脈溶栓和血管重建術，以及后續抗血小板藥物、他汀類藥物等二級預防措施[1]。丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，能夠通過血腦屏障，通過消除自由基，對急性缺血性卒中患者神經功能的損傷有改善作用[2]。近年來MRI三維動脈自旋標記（3-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）掃描技術已應用于臨床工作[3]。3D-ASL掃描時間快，能夠獲得全腦灌注情況[4]。本文通過3D-ASL掃描技術觀察丁苯酞對急性前循環缺血性卒中患者血流灌注的改變，旨在為丁苯酞治療缺血性卒中的療效和原理提供客觀數據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續納入2018年9月-2020年1月在昆明醫科大學附屬延安醫院、昆明市第二人民醫院收治的首發急性缺血性卒中患者。入選標準：①首次發病時間＜48 h；②年齡范圍18～60周歲；③符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》中缺血性卒中的診斷標準[5]；④未進行動靜脈溶栓治療；⑤經MRI-DWI序列證實梗死病灶位于前循環供血區且病灶面積＜4 cm2。排除標準：①存在嚴重心、肺、腎功能障礙及竇性心動過緩患者；②體內有金屬植入物、患有幽閉恐懼癥、無法配合檢查及經過影像學檢查存在顱內出血患者；③患有惡性腫瘤并正在接受抗腫瘤治療患者；④對丁苯酞、釓噴酸葡胺過敏的患者；⑤根據我國2017年《頸動脈狹窄診治指南》診斷為頸內動脈、大腦中動脈、基底動脈等血管狹窄或閉塞的患者[6]。本研究通過各研究中心醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療 連續納入60例符合入組和排除標準的患者，隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組給予阿司匹林、阿托伐他汀及控制血壓、血糖等常規治療，觀察組在此基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041）治療，每12 h靜滴100 mL，每次靜滴時間控制在50 min以上，連續使用14 d。

收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史（吸煙10年以上，每日10支）、飲酒史（飲酒10年以上，每周約300 mL），治療前及治療14 d后進行頭顱MRI影像（包括3D-ASL序列）檢查。比較兩組基線數據及治療前后3D-ASL序列顯示的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）差異。

1.3 影像學數據采集 采用德國西門子Avanto 1.5 T MR超導掃描儀，8通道頭頸聯合線圈，所有對象取仰臥位，頭部兩側固定。先進行常規序列及DWI掃描，最后進行3D-ASL掃描。掃描參數：①常規掃描參數：T1WI橫斷面掃描參數：重復時間（time of repetition，TR）540 ms，回波時間（time of echo，TE）11 ms，層厚6 mm，層間距0.6 mm，視野（field of view，FOV）23 cm×23 cm，激勵次數2；T2WI橫斷掃描參數：TR 3400 ms，TE 67 ms，層厚6 mm，層間距0.6 mm，FOV 23 cm×23 cm，激勵次數2；②3D-ASL掃描參數：TR 4000 ms，TE 21 ms，激勵次數1，FOV 19 cm×19 cm，層厚3 mm，層數40，掃描時間3分12秒；③DWI采用快速自旋回波平面成像，掃描參數：TR 3500 ms，TE 98 ms，FOV 23 cm×23 cm，層厚6 mm，層數18，b值分別為0 s/mm2、1000 s/mm2。完成掃描后，將數據載入西門子磁共振自帶MMWP工作站，ASL選擇層面以DWI（b值=1000 s/mm2）圖像最大面積作為數據采集層面。

3D-ASL圖像處理：在MMWP后處理工作站中重建出CBF圖像，在病灶區域內選擇3個感興趣區（region of interest，ROI），再在對側相應位置選擇3個ROI，選擇時應注意避開動脈、腦室及腦溝，每個ROI所包含的像素保持一致，ROI面積0.39 cm2。記錄數值并計算平均數，所有患者的ASL、DWI圖像均由兩位影像科有豐富閱片經驗的醫師分別閱讀解析，有不同意見時，進一步商議達成一致意見。相對腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）為病灶區ROI信號平均值與其鏡像點信號平均值之比。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以表示，兩組數據比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；同組內治療前、后數據比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料對比 研究共入組60例急性缺血性卒中患者，其中男性40例（66.7%），女性20例（33.3%），年齡35～60歲，對照組和觀察組各30例。兩組患者的年齡，性別，高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒史等一般資料比較差異均無統計學意義，治療前兩組患者的rCBF差異無統計學意義（表1）。

2.2 兩組治療前后相對腦血流量比較 觀察組治療后rCBF較本組治療前有提高（P=0.009），對照組治療前后rCBF無提高（P=0.195）。治療后，觀察組rCBF高于對照組，差異有統計學意義（P=0.003）。

3 討論

缺血性卒中發生后，除了缺血所致腦組織損傷外，內環境失衡、能量衰竭、炎性細胞因子損害、血腦屏障通透性異常等也進一步加重了腦組織的損傷。缺血發生后，細胞內花生四烯酸的產生造成自由基的釋放、鈣依賴性蛋白酶的生成和磷脂的降解引起細胞膜結構的破壞，從而引起線粒體功能障礙并導致細胞凋亡[7]。梗死灶周圍存在一部分喪失電活動的組織，但細胞結構仍然完整，這部分組織被稱為缺血半暗帶[8]。缺血性卒中急性期治療的關鍵就是改善缺血半暗帶的血流灌注，提高缺血腦細胞的抗氧化能力，阻止腦細胞進一步凋亡或壞死。

表1 觀察組和對照組基線資料及腦血流情況

丁苯酞注射液是一種新型腦保護劑，近年來在急性缺血性卒中的治療中應用越來越廣泛。前期研究顯示，丁苯酞可以抑制神經細胞的凋亡或壞死，從而抑制梗死灶的發展并改善患者預后[2，9]。目前，針對丁苯酞對缺血性卒中急性期梗死區及缺血半暗帶腦血流影響的研究相對較少，且缺乏定量的研究數據。尹春麗等[10]通過CTP對急性缺血性卒中患者缺血半暗帶腦血流變化進行了研究，結果顯示，口服丁苯酞治療可以改善缺血灶邊緣區域的CBF。本研究利用MRI在非大動脈狹窄或閉塞患者中觀察了丁苯酞注射液對缺血區腦血流的改善情況，結果與尹春麗的研究基本一致。相似的研究結果和結論提示，丁苯酞可以同時改善急性缺血性卒中患者缺血區和半暗帶的腦血流量。

本研究采用3D-ASL技術進行腦灌注掃描，為避免患者缺血區及對側鏡像區基礎灌注差異可能影響ROI測定的真實性，采用了缺血區與其鏡像點ROI信號值的比值作為統計對象，使不同的患者具有了統一的標準，提高了研究結果的可信度。ASL灌注掃描技術的基本成像原理是將水作為自由彌散的內在示蹤劑，采用反轉脈沖標記動脈血中的質子，并將標記前后采集的圖像進行對比，從而獲得能夠反映組織的灌注情況，與傳統的灌注技術相比，避免了注射對比劑帶來的藥物過敏風險，可多次重復檢查，因此，臨床應用前景廣泛。

3D-ASL技術的分類根據磁標記過程的不同，主要分為傳統連續性動脈自旋標記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖動脈自旋標記（pulsed arterial spin labeling，PASL）和脈沖連續動脈自旋標記（pulsed continuous arterial spin labeling，PCASL）等技術。PCASL是一種全新容積灌注成像技術[11-12]，它結合了CASL和PASL的優點，通過切換梯度場和多個短脈沖組合實現ASL的長脈沖的效果，不需要專用線圈，突破了傳統2D-ASL的各種局限，采集時間更短，能有效克服磁敏感偽影、減輕運動偽影，提高了圖像信噪比和標記效率，灌注圖像更均勻，有更高的空間分辨率和覆蓋范圍，本研究采用PCASL技術，全部使用了8通道常規頭頸聯合線圈完成掃描，也顯示了PCASL技術在臨床應用中的便捷性。MRI動態磁敏感對比增強灌注加權成像（dynamic susceptibility contrastenhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）也能測量CBF，且能獲得除CBF外的多個灌注參數，3D-ASL雖然只能獲取CBF一個灌注參數，但既往研究結果顯示3D-ASL檢測的CBF能更準確反映病灶內血流灌注情況，認為3D-ASL技術在臨床工作中更有優勢[13-17]。

本研究樣本量小，未與PWI、CTP進行對比分析，后續會針對不同病因和機制的缺血性卒中患者進行更深入研究。

【點睛】通過MRI三維動脈自旋標記序列對急性前循環缺血性卒中患者應用丁苯酞注射液治療前后的腦血流情況進行分析，結果顯示，丁苯酞注射液連續應用14 d可以改善非大動脈狹窄或閉塞所致缺血性卒中患者梗死區域的腦血流。