急性缺血性卒中圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的靜脈溶栓研究

陳忠倫，張杉杉，張獻文，李肇坤，浦明軍，都泓材，段勁峰

缺血性卒中是最常見的卒中類型，其死亡率、致殘率較高[1-2]。阿替普酶是目前被推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，幾項大型臨床試驗均證實了急性缺血性卒中4.5 h內進行阿替普酶靜脈溶栓的安全性和有效性[3-6]。然而實際臨床工作中部分患者在溶栓實施過程中會出現臨床癥狀波動（惡化或好轉），臨床癥狀的波動可能會對實施溶栓帶來干擾。本文通過前瞻性登記研究，將圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的溶栓患者資料進行分析，試圖了解圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的相關因素及這部分患者的預后，從而指導臨床更加個體化地實施靜脈溶栓治療。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入綿陽市中心醫院2013年10月-2018年6月連續登記的發病4.5 h內進行靜脈溶栓的患者。納入標準：年齡≥18歲，頭顱CT檢查排除腦出血，符合急性缺血性卒中臨床診斷標準，發病時NIHSS評分≥3分。排除標準與美國國立神經疾病與卒中研究院卒中溶栓研究一致[3]。

1.2 方法 采集并記錄所有患者的年齡、性別、血壓（血壓為入院時隨機血壓）、血糖（血糖為即刻隨機血糖）、NIHSS評分（入院登記時、實施靜脈溶栓時、溶栓后24 h和出院時記錄NIHSS評分）、實驗室檢查（包括血常規、血糖、電解質、腎功能、凝血功能，實驗室結果為入院即刻采血檢查結果）、入院到溶栓時間、初次CT表現（包括ASPECTS評分[7]、TOAST病因分型等）、既往病史等。24 h復查CT發生出血表現定義為出血轉化，3個月到院及電話隨訪mRS評分并統計全因死亡率，隨訪mRS評分≤2分為良好預后。

根據實施靜脈溶栓時NIHSS評分較入院登記時波動≥2分定義為圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動組，無變化或變化＜2分為無變化組。本研究經綿陽市中心醫院倫理委員會批準，溶栓前經患者本人或其家屬簽署知情同意書。

1.3 統計學方法 統計學分析使用SPSS 22.0軟件。正態分布計量資料采用表示，偏態分布計量資料采用中位數（四分位數）表示；計數資料采用例數（%）表示。兩組間的基線資料比較采用單因素分析，采用t檢驗及Mann-WhitneyU檢驗分析計量資料；采用χ2檢驗分析計數資料。將兩組間比較P＜0.20的基線變量納入到Logistic回歸方程中進行多因素分析，以探索圍靜脈溶栓時間窗發生臨床癥狀波動的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入發病4.5 h內使用阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者164例，失訪8例，最終納入分析的患者156例，其中男性110例（70.5%），年齡42～87歲，平均65±13歲。其中發生圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動41例（26.3%），3個月全因死亡19例（12.2%）。

2.1 兩組基線資料及實驗室數據比較 與無變化組相比，波動組患者年齡、基線NIHSS評分、糖尿病比例，高血壓比例、隨機血糖水平、后循環梗死比例較高，差異具有統計學意義（均P＜0.05），其余指標差異無統計學意義（表1）。

2.2 圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的多因素Logistic回歸分析 選取單因素分析中兩組間比較P＜0.2的基線變量全部納入Logistic回歸方程中作為自變量，進一步分析圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的影響因素。結果顯示：年齡、基線NIHSS評分、隨機血糖、后循環梗死是圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的獨立危險因素（表2）。

2.3 兩組治療過程變化及遠期預后比較 波動組與無變化組在死亡率、出血轉化率、出院時NIHSS評分、遠期良好預后（3個月mRS評分≤2分）等方面差異均無統計學意義（表3）。

表1 圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動組與無變化組的基線資料

3 討論

缺血性卒中發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高，嚴重威脅患者生命健康及生活質量[1]。隨著國家衛生健康委員會對卒中基層防治工作的重視及推動，國內靜脈溶栓比例逐年提高，但是卒中病因復雜，且早期癥狀變化多樣，往往給臨床決策帶來影響。在實際臨床工作中部分患者在溶栓決策實施時出現臨床癥狀波動，可能會對實施溶栓帶來干擾。盡管目前指南推薦對于出現癥狀好轉的患者進行靜脈溶栓是獲益的[8]，但臨床醫師及患者家屬可能對于早期的臨床好轉傾向于樂觀保守而延誤甚至錯過溶栓時間窗。臨床癥狀惡化也可能會干擾醫患雙方最終的治療決策。

本研究發現高齡為急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓圍靜脈溶栓時間窗發生臨床癥狀波動的危險因素之一。據統計，卒中為高齡患者的第一位致死原因，卒中事件人群約1/3年齡≥80歲[9]。高齡患者更容易出現早期神經功能波動，容易出現溶栓后癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、惡性腦水腫等并發癥，增加早期神經功能惡化風險，從而可能抵消靜脈溶栓獲益。有研究認為高齡并非靜脈溶栓絕對禁忌證[10-11]。并且高齡患者同樣從溶栓治療中獲益。但尚無研究探討高齡患者癥狀好轉波動的溶栓研究。

NIHSS評分用于急性卒中患者神經功能缺損程度的評估。NIHSS評分高的患者神經損傷重，預示較差的遠期預后，出血轉化概率也較高，更易出現早期腦水腫而出現早期癥狀惡化[12-13]。本研究經靜脈溶栓治療的患者中，發生圍靜脈溶栓時間窗癥狀波動患者的基線NIHSS中位評分為17分，而無波動組的中位評分為13分，提示神經功能損傷程度較嚴重的患者發生圍靜脈溶栓時間窗癥狀波動可能性更大。

本研究結果顯示隨機血糖水平較高的患者更容易發生圍靜脈溶栓時間窗癥狀波動。有文獻證實，較高血糖水平與靜脈溶栓再通失敗及不良預后顯著相關[14]。較高血糖水平可能加重缺血半暗帶無氧糖酵解過程，使腦組織發生細胞內酸中毒導致線粒體功能紊亂、自由基生成增多，處于危險邊緣的低灌注腦組織容易形成新的梗死。高血糖還可增加血腦屏障破壞，削弱其保護作用，增加癥狀性腦出血的風險，且可產生凝血素效應，促使栓子擴大，加重栓塞部位腦組織缺血程度[15-16]。本研究也發現高血糖的患者更容易出現臨床癥狀波動。

本研究結果顯示后循環梗死與發生圍靜脈溶栓時間窗癥狀波動有關。后循環缺血性卒中（尤其腦干梗死）是病情較為兇險的卒中類型之一，多數患者發病急，病情兇險，病死率和致殘率相對較高[17]。有研究發現，后循環卒中患者的靜脈溶栓率（9.9%）僅為前循環卒中（21.5%）患者的一半，一方面與患者本身的就診延誤有關，另一方面是因為后循環卒中的診斷更為困難，臨床癥狀復雜多變，其溶栓前評估時間要比前循環卒中明顯延長[18]，與前循環卒中相比，后循環卒中的患者在發病4.5 h內就診的比例明顯降低，可能是因為后循環缺血常見的癥狀為頭暈、嘔吐，而這些癥狀也常見于其他一些非神經系統疾病，警示作用弱，本研究發現后循環卒中患者容易出現臨床癥狀波動，可能與其臨床癥狀復雜多變有關。

阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中救治的一線藥物，本研究結果提示：高齡、血糖水平、基線NIHSS評分、后循環梗死與圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動有關。但及時進行溶栓治療仍然獲益。對符合靜脈溶栓要求的急性卒中患者進行及時靜脈溶栓治療安全有效。本研究為單中心研究，需要開展更高質量的研究進一步證實。

表2 圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動的多因素Logistic回歸分析

表3 圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動組與無變化組的治療過程變化及遠期預后比較

【點睛】患者在溶栓準備實施前出現癥狀波動會影響醫患雙方溶栓決策。本文以圍靜脈溶栓時間窗臨床癥狀波動為觀察切入點，為解決這一臨床難點做了有益探索。