紅細胞破壞過多引起的貧血

丁字斌　唐旭東

紅細胞也是有生命周期的，不斷有衰老的紅細胞被破壞，也不斷的有新的紅細胞生成，形成動態平衡。但有些化學、物理和病理因素也可導致紅細胞被破壞，從而使紅細胞破壞過多，導致紅細胞數量過少而發生貧血。

紅細胞破壞過多引起的貧血以溶血性貧血為代表。溶血性貧血（ HA）是由于紅細胞破壞速率增加（壽命縮短），超過骨髓造血的代償能力而發生的貧血。按發病機制將HA歸為兩大類，即紅細胞自身異常所致的HA和紅細胞外部條件異常所致的HA。

紅細胞自身異常包括紅細胞膜異常、遺傳性紅細胞酶缺乏、遺傳性珠蛋白生成障礙、血紅素異常等四個方面。大多數紅細胞自身異常都是遺傳性的、先天性的。遺傳性紅細胞膜缺陷如遺傳性球形細胞增多癥、遺傳性橢圓形細胞增多癥、遺傳性棘形細胞增多癥、遺傳性口形細胞增多癥;遺傳性紅細胞酶缺乏，如C6PD缺乏癥、丙酮酸激酶缺乏癥;遺傳性珠蛋白生成障礙，如珠蛋白肽鏈結構異常和珠蛋白肽鏈數量異常;血紅素異常，如先天性紅細胞卟啉代謝異常。多數的紅細胞自身異常導致的HA都是由先天因素和遺傳所導致的。在出生以后后天形成的紅細胞膜異常，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿（ PNH），和鉛中毒影響血紅素合成導致的HA，則是在紅細胞自身異常中與后天因素有關的。

紅細胞外部異常主要包括免疫異常和血管異常，尚有生物和理化因素等可以導致HA。免疫性HA包括自身免疫異常導致的HA和同種（人類個體之間）免疫因素導致的HA，后者主要見于血型不符之間的輸血反應和新生兒HA。血管性HA有長時間行走反復擠壓血管壁導致的HA，有心臟或血管瓣膜發生病變后與紅細胞反復物理碰撞后導致紅細胞破壞的HA。醫學上研究更多的是微血管性HA，包括血栓性血小板減少性紫癜，溶血尿毒綜合征（ TTP/HUS）、彌散性血管內凝血（DIC）、敗血癥等。生物因素如蛇毒、瘧疾等可以導致HA，理化因素如大面積燒傷、亞硝酸鹽中毒都可以導致HA。

地中海貧血、自身免疫性溶血性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿和脾功能亢進引起的HA在我國發病率較高，本文就此四類疾病展開論述。

地中海貧血

紅細胞中的血紅蛋白是一種由血紅索和珠蛋白組成的結合蛋白。血紅蛋白的珠蛋白肽鏈有兩類，一類是a肽鏈，一類是非a肽鏈，后者包括β/γ/δ肽鏈。當珠蛋白肽鏈中的一種或是幾種的合成受到部分或完全抑制時，就會引起HA，即珠蛋白生成障礙性貧血。由于早年病例發現于地中海沿岸民族，故稱地中海貧血，又稱海洋性貧血，屬于遺傳性疾病。a珠蛋白基因缺失或缺陷引起的地中海貧血稱為a地中海貧血;β珠蛋白基因缺陷引起者則稱為β地中海貧血。a地中海貧血在我國廣西的發病率近15%，在廣東近4%;β地中海貧血則多見于我國的西南和華南一帶。

a地中海貧血a珠蛋白基因缺失數目越多，臨床表現越嚴重，并據此分為4個類型。如果4個a基因僅缺失1個，表現為靜止型;4個a基因缺失2個，表現為標準型;缺失3個為血紅蛋白H（HbH）病;4個a基因全部缺失則為血紅蛋白Bart胎兒水腫綜合征。靜止型或標準型a地中海貧血可無臨床癥狀或僅有輕度貧血，一般不需要治療，但在平時要注重預防感染等能夠誘發溶血的因素。輕型的地中海貧血患者之間的婚配有可能產生重型的純合子患兒，因此產前基因檢查對于預防重型地中海貧血患兒的出生具有重要的意義。HbH病由于a鏈合成不足，在出生后幾個月y合成轉變為β鏈，部分未結合的β鏈結合成為β 4（HbH）。這是一種不穩定的血紅蛋白，容易在紅細胞內形成包涵體，導致紅細胞膜氧化損傷和紅細胞破壞。HbH病溶血明顯、貧血嚴重時可以輸血治療。Hb Baut胎兒水腫綜合征多于出生前死亡，目前無治療方法，重點在于預防;對家族史中母親有死胎史，或發生過水腫嬰兒史的患者，再次懷孕后應行產前基因診斷，檢測出Hb Bart胎兒水腫綜合征的胎兒應立即終止妊娠。

β地中海貧血β地中海貧血呈常染色體顯性遺傳，遺傳學表現為雜合子時為輕型，純合子時為重型（Cooley貧血）。β珠蛋白肽鏈合成不足或完全不能合成，造成a珠蛋白肽鏈合成相對過剩，剩余的a珠蛋白肽鏈就會在紅細胞內形成包涵體，并導致紅細胞膜的氧化損傷和紅細胞破壞。輕型β地中海貧血無需治療;中間型及重型B地中海貧血可采取輸血治療，其中重型主張高輸血法，維持血紅蛋白在100～120克/升，可以使用洗滌紅細胞或去白細胞和血小板的濃集紅細胞。長期輸血會導致體內鐵過載（紅細胞中含有鐵元素），進而引起多臟器功能損害。可以使用祛鐵治療如地拉羅司。維生素C和阿魏酸鈉等抗氧化劑有助于穩定紅細胞膜而減輕溶血。脾切除適用于輸血量不斷增加、伴有脾功能亢進和明顯壓迫癥狀的患者。異基因骨髓移植、外周血干細胞移植及臍帶血移植是目前根治重型β地中海貧血的唯一方法。β地中海貧血主要通過社區篩查、遺傳咨詢和產前診斷，控制重型β地中海貧血患兒的出生，其中產前診斷以孕8～12周取胎兒絨毛為首選。

自身免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血（ AIHA）是自身免疫功能紊亂，自身抗體吸附于紅細胞表面而引起的HA。根據致病抗體作用于紅細胞時所需溫度，AIHA分為溫抗體型和冷抗體型。在正常情況下，抗體是人體效應B細胞分泌并用來對抗細菌、病毒等外來病原微生物的，可將效應B細胞比作人體血循環中的“巡邏士兵”或者“警察叔叔”，抗體就相當于他們配槍用的“子彈”。正常情況下，這些子彈都是面向外來的“敵人”（病原微生物）;但是病理情況下自身免疫功能紊亂，“敵我不分”，抗體就會作用于人體的紅細胞，對“自己人”也一起攻擊，被抗體“標記”了的紅細胞更容易被巨噬細胞破壞，導致溶血性貧血。

就像狙擊手射出子彈時會受到周圍風速、風向的影響一樣，“瘋魔”的抗體“攻擊”自身紅細胞時也要有適宜的環境。有一類抗體在溫暖的環境中才能“肆意妄為”，由此導致的AIHA稱為溫抗體型AIHA，這種抗體在37攝氏度最為活躍;另一類抗體要在“涼爽”的環境下才能攻擊，由此導致的AIHA被稱為冷抗體型AIHA，這種抗體在20攝氏度最為活躍。

溫抗體型AIHA可以口服潑尼松治療，3周無效后采用其他治法。大量免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換術可取得一定療效，但作用并不持久。切脾可能減輕致病抗體對紅細胞壽命的影響。對于潑尼松和切脾無效的患者，美羅華、驍悉、環磷酰胺等免疫抑制劑可能有一定療效;繼發性AIHA要積極治療原發疾病。

冷抗體型AIHA應用激素和切脾的療效都不理想，免疫抑制劑治療是主要的治療方案，保暖是最為重要的措施。輸血時血制品也一定要預熱到37攝氏度后才能輸入。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿

陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）是一種造血干細胞良性克隆性疾病，屬于后天獲得性疾病。之所以有這個病名，是因為這種疾病的臨床表現與睡眠有關。正常的紅細胞膜上都有抑制補體激活的蛋白質，這類蛋白質以CD55和CD59最為重要，而PNH的部分紅細胞膜缺失這種蛋白質，因此不能抑制補體的激活，容易被破壞而發生溶血。為了方便理解，我們把補體比作“箭”，在正常情況下紅細胞膜上有能夠防止這些“箭”射傷的“盾”，CD55和CD59就是這些“盾”。但是PNH的部分紅細胞膜上沒有這些“盾”，不能擋住“箭”（補體）的攻擊，就容易被破壞和損傷。而這些沒有“盾”的紅細胞越多，就容易被補體激活破壞掉，溶血發生也就越頻繁。當夜間睡眠時呼出的二氧化碳減少，體內碳酸就會增加，酸性的代謝產物積累。酸性環境更適于補體破壞紅細胞，這就是為什么血紅蛋白尿常在晨起出現的原因。

PNH采用輸血支持治療，但是為了防止輸血的血漿中補體加重紅細胞的破壞，應該采用經過生理鹽水洗滌3次的紅細胞;雄激素如司坦唑醇等用于刺激骨髓造血，以“彌補”被補體攻擊破壞的紅細胞;紅細胞被破壞后會釋放促進凝血的物質，增加血栓形成的可能性，需嚴格遵從醫囑服用華法林，但是過量使用會有出血風險。

PNH是一種造血干細胞疾病，異基因骨髓移植有可能根治本病。急性溶血時需及時就診，右旋糖酐、碳酸氫鈉和糖皮質激素是常用的控制藥物。在平時應當注意避免過度勞累和感染，以防加重病情。

脾功能亢進

脾功能亢進是一種綜合征，常由于幾種疾病或由于幾種不同原因所引起的疾病出現的一組“癥候”。脾亢與脾大相關，感染性疾病（傳染性單核細胞增多癥、亞急性感染性心內膜炎）、免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、AIHA）、淤血性疾病（肝硬化、充血性心力衰竭）、血液系統疾病（白血病、淋巴瘤）、脾淋巴瘤等多種類型的疾病都可能引起脾大和脾亢。

脾能通過吞噬和阻留機制過濾血液，脾的紅髓中分布了較多的巨噬細胞，能夠將衰老、受損的細胞吞噬殆盡。通俗一點說，脾負責清楚掉血液中屬于“老弱殘兵”的細胞。但是當脾大時，流經紅髓的血液增加，正常或者異常的血細胞都會在脾中被吞噬掉，即“脾個頭長大了，胃口也變大了”，不僅要“吃掉老弱殘兵”，而且還要“捎帶著再多吃一些”。 脾亢需要積極治療原發病，但是不能取效時要考慮脾切除。

脾切除的指征有：①脾大造成壓迫癥狀（脾體積過大，壓迫胃腸道）;②嚴重的溶血性貧血（脾吞噬過多的紅細胞）;③血小板減少引起的出血（脾大時90%的血小板滯留于脾臟）;④粒細胞極度減少并有反復感染史（循環中大部分的中性粒細胞儲存在脾中）。

但是切除脾臟后，血小板釋放到血循環中會引起繼發性血小板增多癥，對于臥床和老年人有血栓發生的風險，應當慎重。