外周血炎性指標PLR和LMR與膽道系統惡性腫瘤患者預后的關系*

王珺平 黃 敏 陳振祥 陳可和

廣西壯族自治區人民醫院臨床腫瘤中心化療二區，廣西南寧市 530021

影響膽道系統惡性腫瘤(Biliary tract cancer，BTC)預后的因素很多, 包括腫瘤分期、病理分化程度、根治性手術、黃疸、堿性磷酸酶水平、血清白蛋白水平、糖類抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、CEA等。近年來的文獻報道，在腫瘤的發展過程中，炎癥因素發揮著至關重要的作用[1]。炎癥微環境與腫瘤的進展和轉移有關[2]，炎癥微環境中的炎癥標志物可以預測惡性腫瘤的預后[3]。外周血炎性標志物血小板/淋巴細胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR)、淋巴細胞/單核細胞比值(Lymphocyte to Monocyte Ratio，LMR)提示了腫瘤相關炎癥與機體免疫反應的相對狀態，與腫瘤的演變轉歸相關。患者外周血PLR的相關研究已證實了其在結直腸癌[4]、非小細胞肺癌[5]預后中的價值。LMR在肝細胞癌[6]、尿路上皮癌[7]等實體瘤預后中的預測價值近幾年也引起關注。

目前國內尚無外周血PLR、LMR與BTC患者預后關系的研究結果。因此，本研究旨在探討抗腫瘤治療前外周血炎性指標PLR、LMR與BTC患者預后的關系，以便為臨床實踐提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2013年6月—2018年8月廣西壯族自治區人民醫院收治的100例病理確診的BTC患者的臨床資料。病例納入標準：(1)在廣西壯族自治區人民醫院住院，病理確診為BTC。BTC包括膽管癌、膽囊癌。(2)臨床病理資料完整。(3)無感染或其他相關可影響血常規計數結果的異常情況。(4)確診后隨訪至少7個月。病例排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)早期失訪、非腫瘤原因死亡的患者。

1.2 方法

1.2.1 隨訪：本研究納入BTC分期均采用2010年美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肝內膽管癌、膽囊癌、肝門膽管癌、遠端膽管癌TNM分期標準(第7版)。臨床資料包括性別，年齡，入院后次日血常規的血小板計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數，以及數據得出PLR和LMR，有無膽結石和膽道系統慢性炎癥病史，原發灶部位，功能狀態(Performance Status，PS)評分，TNM分期，治療前CA19-9水平，有無抗腫瘤治療等。隨訪數據為總生存期。總生存期指確診膽道系統惡性腫瘤至死亡或隨訪截止時間。存活狀態及死亡時間通過調查病歷或電話回訪獲得。隨訪截止日期為2019年3月30日。

1.2.2 研究分組：根據Zhou LH等[8]所發表的文章，以150作為PLR臨界點，所有病例被分為低PLR組(PLR≤150)和高PLR組(PLR>150)。根據Nishijima TF等[9]所發表的文章，以3作為LMR臨界點，所有病例被分為低LMR組(LMR≤3)和高LMR組(LMR>3)。

1.3 統計學方法 采用SPSS24.0統計軟件進行數據分析。用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗比較低PLR組與高PLR組，低LMR組與高LMR組患者臨床特征之間是否存在差異。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素預后分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 本研究共納入100例病理確診的膽道系統惡性腫瘤的患者。其中男65例，女35例；年齡27～87歲，平均年齡60.23歲[(60.23±11.57)歲]；膽囊癌14例，膽管癌86例。

2.2 PLR與患者臨床資料的關系 低PLR組(PLR≤150)與高PLR組(PLR>150)的TNM分期差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者的性別、年齡、有無膽結石和膽道系統慢性炎癥病史、原發灶部位、PS評分、治療前CA19-9水平、有無抗腫瘤治療差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 低PLR組和高PLR組患者臨床資料的比較[n(%)]

注：有2例患者沒查CA19-9。

2.3 LMR與患者臨床資料的關系 低LMR組(LMR≤3)與高LMR組(LMR>3)的PS評分差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者的性別、年齡、有無膽結石和膽道系統慢性炎癥病史、原發灶部位、TNM分期、治療前CA19-9水平、有無抗腫瘤治療差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.4 影響預后的因素 Cox回歸模型單因素分析顯示，PLR、單核細胞計數、PS評分是影響BTC患者預后的因素(P<0.05)；而患者年齡、LMR、血小板計數、淋巴細胞計數不是影響膽道系統惡性腫瘤預后的因素(P>0.05)，見表3。Cox回歸模型多因素分析顯示，PLR、單核細胞計數、PS評分是影響BTC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)；而患者TNM分期、有無抗腫瘤治療不是影響膽道系統惡性腫瘤預后的因素(P>0.05)，見表4。

3 討論

膽道系統惡性腫瘤(Biliary tract cancer，BTC)起源于膽囊和膽管上皮，包括膽囊癌和膽管癌。絕大多數為腺癌，惡性程度高，起病隱匿，生長迅速，臨床癥狀缺乏特異性，轉移早且廣泛，目前手術是唯一根治手段，然而大部分患者術后出現復發或轉移[10]，所以預后極差，5年生存率僅2%～5%[11]。因此，迫切需要對影響BTC預后的因素進行研究，但由于BTC是一種臨床相對少見惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤僅4%左右[11]，發病率不高，納入研究病例有限，對BTC預后影響因素的研究就更為有限。而且僅通過單一因素難以有效地預測BTC患者生存和預后，因此目前更傾向于多元化研究預后影響因素。

表2 低LMR組和高LMR組患者臨床資料的比較[n(%)]

注：有2例患者沒查CA19-9。

表3 膽道系統惡性腫瘤預后影響因素的單因素分析

注：PLR為血小板/淋巴細胞比值；LMR為淋巴細胞/單核細胞比值。

表4 膽道系統惡性腫瘤預后影響因素的多因素分析

注：PLR為血小板/淋巴細胞比值。

早在20世紀初，Balkwill等[12]首次提出炎癥與腫瘤相關。目前研究表明炎癥反應在腫瘤的發生發展中扮演著驅動和促進的重要角色[3]。炎癥因子可以刺激腫瘤的發生、腫瘤血管形成、腫瘤的侵犯和轉移、腫瘤逃逸[13]。

血小板是腫瘤相關全身炎癥反應指標，晚期腫瘤患者常伴有血小板增多[14]。血小板分泌的炎癥因子可以加速腫瘤細胞的分化和增殖。淋巴細胞在殺傷腫瘤細胞和抑制腫瘤的增殖與轉移方面發揮重要作用。PLR在一定程度上反映機體的炎癥水平，PLR升高說明血小板的相對升高和淋巴細胞的相對降低，均可影響腫瘤患者的預后[15]。

腫瘤細胞的細胞因子及腫瘤微環境可以激發系統的免疫應答，應答中可出現單核細胞計數升高[16]。此外，研究表明，高PS評分是晚期膽道系統惡性腫瘤獨立的預后不良因素[17]。

本次研究提示低PLR組(PLR≤150)與高PLR組(PLR>150)在TNM分期方面差異有統計學意義，其余臨床資料差異無統計學意義。低LMR組(LMR≤3)與高LMR組(LMR>3)在PS評分方面差異有統計學意義，其余臨床資料差異無統計學意義。研究結果顯示，PS評分是影響BTC患者預后的獨立危險因素，與相關文獻報道基本一致[17]。并且證明PLR、單核細胞計數是影響BTC患者預后的獨立危險因素。外周血PLR、單核細胞計數結果可從血常規中獲得，這一無創指標易獲得、成本低、易于操作，實用性強，可作為膽道系統惡性腫瘤預后判斷的補充性指標。

但同時提示LMR、年齡、血小板計數、淋巴細胞計數、TNM分期、有無抗腫瘤治療與患者預后差異無統計學意義。結果提示LMR等以上指標，可能與BTC患者的預后沒有直接關系。本研究是單中心的回顧性研究，樣本量有限且隨訪時間較短，研究結果有待多中心大樣本臨床隨機對照研究進一步驗證。