骨髓結核病一例及文獻復習

冀小波 汪彩紅 邱君克 潘曉鴻 潘 蕾 徐節(jié)坤 黃曉慶 毛敏杰

肺外結核占結核病（tuberculosis，TB）的15%～20%，骨髓結核是肺外結核在骨髓的一種表現(xiàn)，發(fā)病率較低，死亡率達45%[1]。骨髓結核臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尚無診斷的金標準，臨床上可能出現(xiàn)誤診和漏診從而延誤治療。本文報道骨髓結核1 例，并對相關文獻進行復習。

1 病例簡介

患者女，43 歲，因“發(fā)熱1 個月余，呼吸困難3天”于2018 年3 月15 日由浙江省淳安縣第一人民醫(yī)院轉至浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院就診。患者1 個月余前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃～39.0℃，至浙江某醫(yī)院住院，查胸部CT 平掃提示兩肺滲出增多，予抗感染、抗炎，“靜脈注射人免疫球蛋白20g，1 天1 次”提高免疫力治療，仍反復發(fā)熱，血白細胞計數(shù)下降，骨髓活檢提示“造血細胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細胞浸潤”，考慮“淋巴瘤”可能，建議PET-CT 檢查，患者及家屬拒絕，于3 月1 日自動出院。出院后患者仍有發(fā)熱，3 月12 日患者出現(xiàn)呼吸困難，至浙江大學第一附屬醫(yī)院住院，予抗感染、診斷性抗結核、抗病毒治療，患者氣促逐漸加重，咳粉紅色泡沫痰，血壓低，考慮病情危重，家屬要求自動出院。出院后至浙江省淳安縣第一人民醫(yī)院住院，予氣管插管、呼吸機輔助通氣，“去甲腎上腺素”維持血壓，抗感染等治療，因“痰找抗酸桿菌2+”，考慮肺結核，轉至浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院進一步治療。患者既往體健，否認肝炎、結核等傳染病病史。入院體格檢查：體溫40.1℃，脈搏148 次/分，呼吸15 次/分，血壓86/42mmHg（1mmHg=0.133kPa）。經(jīng)口氣管插管，呼吸機輔助通氣（FiO270%，PEEP 7cmH2O，PS 15cmH2O，Vt 500mL，SpO295%，1cmH2O=0.1kPa），鞏膜黃染，頸軟，頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大，兩側呼吸運動對稱，左側叩診濁音，呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率148 次/min，心律齊，未及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，腸鳴音弱，四肢無浮腫，四肢肌張力高，病理征陰性。輔助檢查：2018 年2 月11 日外院骨髓組織活檢：造血細胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細胞浸潤。2018 年3 月14 日外院胸部CT 平掃：左肺全實變，可見空氣支氣管征，右肺可見廣泛斑片狀密度增高影，局部實變，兩側胸腔少量積液。2018 年3 月14 日血常規(guī):白細胞計數(shù)0.6×109/L，中性粒細胞百分比89.1%，血紅蛋白濃度70g/L，血小板計數(shù)52×109/L。腎功能：尿素氮6.88mmol/L，肌酐53μmol/L，尿酸140μmol/L。肝功能：總膽紅素72.60μmol/L，直接膽紅素65.4μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶30U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶26U/L，全量程超敏CRP 181.70mg/L。降鈣素原定量5.07ng/mL。痰找抗酸桿菌2+。入院診斷：（1）膿毒癥，感染性休克；（2）重癥肺炎，呼吸衰竭，氣管插管，機械通氣；（3）繼發(fā)性肺結核，兩上中下涂陽，初治；（4）骨髓結核？（5）血三系下降；（6）肝功能異常；（7）低蛋白血癥。治療與轉歸：因外院查痰涂片找抗酸桿菌陽性，結合肺部CT 平掃及骨髓活檢病理結果，肺結核及骨髓結核首先考慮，入院時肝功能不全，暫予異煙肼、乙胺丁醇、可樂必妥、丁胺卡那個體化抗結核，及護肝護胃、營養(yǎng)支持、靜脈輸注20%人血白蛋白針提高免疫力、重組人粒細胞刺激因子注射液促進白細胞生成、血小板生成素（特比奧）促進血小板生成等治療。3 月17 日因患者肌酐清除率低，尿少，停用丁胺卡那；3 月20 日患者肝功能好轉，加用利福平加強抗結核治療；外院炎癥指標明顯升高，肺部滲出增多，進展快，予美羅培南1.0g，1 天3 次、科賽斯50mg，1 天1 次（首劑70mg）、斯沃600mg，1 天2 次廣覆蓋抗感染治療。患者循環(huán)不穩(wěn)定，行有創(chuàng)血流動力學（PICCO）監(jiān)測（3.15）：平均CI 6.8L/min，GEDI 706mL/m2，ITBI 882mL/m2，SVRI 878DS ×m2/cm5，ELWI 16.3mL/kg，PVPI 3.0；予去甲腎上腺素維持。3月16 日送骨髓液病原體基因測序，2018 年3 月22日結果回示結核分枝桿菌復合群1116 序列、結核分枝桿菌3 序列和人類皰疹病毒4 型（EBV）3 序列，無明顯真菌和陽性菌感染依據(jù)，停科賽斯針，予達菲75mg，1 天2 次抗病毒治療；2018 年3 月21 日起患者自訴頭痛，予腰椎穿刺送檢腦脊液示：腦脊液壓力260mmH2O，腦脊液糖/血糖0.119，腺苷脫氨酶（ADA）5.0U/L，考慮結核性腦膜炎，予異煙肼加量至0.6g，1 天1 次，同時脫水降顱內壓、局部異煙肼+地塞米松鞘內注射減少腦脊髓膜粘連；患者持續(xù)高熱，考慮結核熱可能，加用丁胺卡那霉素針0.4g，1 天1 次加強抗結核，予甲強龍20mg，1 天1 次靜注抗炎。至2018 年3 月23 日患者體溫未控制，呼吸氧合變差，痰量增多，白細胞和血小板進一步下降，考慮肺部感染加重，加用替加環(huán)素50mg，1 天2 次（首劑100mg）抗感染，及累計輸注紅細胞懸液5.5U、單采血小板47U、新鮮冰凍血漿630mL 對癥處理。2018 年4 月1日血常規(guī)回示：白細胞計數(shù)7.7×109/L，中性粒細胞百分比89.3%，血紅蛋白濃度63g/L，血小板計數(shù)16×109/L。2018 年4 月1 日患者氧合差，骨髓抑制明顯，血細胞計數(shù)低下，治療效果差，家屬商議后自動出院。

2 討論

骨髓結核是指血行播散型結核在骨髓的病變，目前缺乏大范圍流行病學調查資料，多為小樣本研究或個案報道，相關臨床研究資料表明骨髓結核患者預后不佳[1]。

骨髓結核好發(fā)于患有糖尿病、晚期腎病、器官移植、肝硬化和自身免疫性疾病、艾滋病等基礎疾病或免疫抑制劑、糖皮質激素長期服用史的患者[2]。骨髓結核發(fā)現(xiàn)時多已病情較重，研究發(fā)現(xiàn)高齡、低蛋白血癥、貧血、患有粟粒型結核病等是影響其預后的因素[3]。

骨髓結核臨床表現(xiàn)不具有特征性，延遲診斷和治療與高死亡率有關[4]。骨髓結核患者最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，達90%以上；部分患者僅以發(fā)熱為唯一表現(xiàn)。骨髓結核患者多合并其他部位結核的發(fā)生，50%以上的患者會出現(xiàn)結核全身癥狀如潮熱、盜汗、消瘦等，累及其他系統(tǒng)者則會出現(xiàn)相應癥狀[5]。

骨髓結核尚無特異性、敏感性的實驗室診斷依據(jù)，結核桿菌培養(yǎng)及結核菌素試驗（PPD）陽性率低，肺部影像學缺乏特征性表現(xiàn)[3]。骨髓結核患者在血常規(guī)、T-SPOT、骨髓組織病理學檢查、DNA 等實驗室指標方面常出現(xiàn)改變；其中，T-SPOT、骨髓組織病理學檢查在骨髓結核診斷中有參考價值。骨髓結核患者多表現(xiàn)為一系或多系的血細胞減少，研究表明，播散型結核病患者出現(xiàn)血細胞減少與預后不良相關，經(jīng)抗結核治療后血細胞計數(shù)會一定程度恢復[2，6]。血細胞減少與結核累及骨髓引起骨髓抑制、肝脾腫大引起血細胞破會增多、繼發(fā)性噬血細胞綜合征等有關[7]。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素釋放試驗（IGRAs）、尤其是TSPOT 對播散型結核病診斷敏感性為90%，T-SPOT可作為播散型結核病的輔助診斷工具[8]。

目前，組織病理學檢查是骨髓結核診斷的重要依據(jù)，可以提供快速和準確的診斷結果。骨髓組織病理結果中，出現(xiàn)概率最高的為肉芽腫樣改變（85%～90%）。在肉芽腫樣改變中，發(fā)生率最高的為肉芽腫性炎伴壞死，約36.7%，其次為網(wǎng)狀纖維樣改變，發(fā)生率約35%。其余可見的骨髓病理表現(xiàn)包括：造血增生低下、灶性壞死/壞死灶、網(wǎng)狀纖維不增加、造血增生活躍、組織細胞聚集灶等[1-2，9]。骨髓肉芽腫可出現(xiàn)于感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病中。Wang等[10]對華西醫(yī)院11339 例在骨髓活檢中發(fā)現(xiàn)的肉芽腫病變的病例進行回顧性復查，發(fā)現(xiàn)這些病例中110例骨髓活檢組織中有肉芽腫樣病變。其中，感染引起骨髓肉芽腫樣病變最常見（64.5%），其次是惡性腫瘤（4.5%）和自身免疫性疾病（3.6%）。在感染病例中，診斷為結核病的病例為87.32%（62/71）；其中，35 例患者表現(xiàn)為抗酸染色或結核分枝桿菌DNA 片段擴增陽性。Crispin 等[11]回顧澳大利亞堪培拉醫(yī)院10 年內骨髓病理報告，提示骨髓肉芽腫可出現(xiàn)于多種疾病中，疾病的診斷應結合臨床表現(xiàn)，骨髓病理出現(xiàn)肉芽腫樣改變不能作為骨髓結核診斷的唯一標準。因此，骨髓病理肉芽腫樣改變是骨髓結核診斷的重要實驗室指標之一，但骨髓結核的確診要結合臨床表現(xiàn)及其他檢驗檢查指標綜合判斷。

既往研究證實，骨髓液DNA 結果在結核病中具有輔助診斷價值，聚合酶鏈式反應（PCR）是其檢測的有效方法；另有研究發(fā)現(xiàn)，結核病與免疫具有相關性，重癥播散性結核患者外周血CD4+T 細胞及CD8+T 細胞數(shù)量均較普通結核及正常人群明顯降低，這點與HIV 患者相似[12]。然而，骨髓液DNA 及細胞免疫學在骨髓結核方面的應用價值尚無相關報道[2，13]。

骨髓結核發(fā)現(xiàn)時多已病情較重，需盡早干預治療，相關研究多采用至少四聯(lián)抗結核治療方案，如HRZE 方案，具體方案應視患者病情及并發(fā)癥情況進行酌情調整。

本病例中患者初始以多種抗生素及糖皮質激素治療無效的反復發(fā)熱及咳嗽咳痰、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，胸片提示肺部感染，血常規(guī)提示三系重度低下，骨髓病理提示“造血細胞增生活躍伴肉芽腫，并淋巴細胞浸潤”，病程中影像學及痰涂片提示肺結核，并進展出現(xiàn)結核性腦膜炎，經(jīng)抗結核、抗感染、輸血、呼吸機輔助通氣、營養(yǎng)支持等治療無效，未能逆轉不良結局。本病例的臨床表現(xiàn)、實驗室指標、骨髓病理結果及疾病預后等均與既往關于骨髓結核病的報道相一致。

綜上所述，骨髓結核作為播散型結核的一種，臨床表現(xiàn)不具特異性，尚無相對簡單、特異性高的篩查指標，預后較差。當患者具有引起免疫力低下的相關疾病及藥物治療史等危險因素的存在，表現(xiàn)為不明原因長期發(fā)熱、血細胞異常等應進行全面評估，行相關標本DNA、T-SPOT 等檢測，必要時行骨髓穿刺病理活檢，以減少漏診誤診的幾率，為及時治療提供條件，以改善疾病發(fā)展方向。