菌群失衡與骨關節炎發病機制相關性研究進展

吳 鵬 邢潤麟 茆 軍 張農山 肖延成 王培民

骨關節炎（OA）是指由多種因素引起關節軟骨纖維化、皸裂、潰瘍、脫失而導致的一種慢性關節疾病[1]，OA 的發生與創傷、遺傳、性別、年齡、生活習慣等密切相關[2]。研究表明，全身持續性的慢性低度系統性炎癥可能是代謝異常與OA 發病之間的關聯因素。所以有學者提出一種新的概念：代謝性OA[3]。而腸道菌群及其代謝衍生物與宿主的發育、代謝、免疫和壽命等高度相關，所以腸道菌群失衡可能是OA潛在的發病機制。

1 腸道菌群的概念及作用

腸道菌群是居住在機體腸道內所有微生物的總稱，它曾被認為是一個“被遺忘的多細胞器官”，自2007 年“人類第二基因組計劃”啟動之后，腸道菌群逐漸成為研究熱點，越來越多的學者開始關注腸道菌群與人體健康之間的關系。人類腸道內微生物種屬豐富、數量巨大，其中細菌種類達3500 多種，正常成人腸道內細菌總質量約為1.0～1.5kg[4]，細菌數量超過100 萬億，是人體細胞數量的10 倍，腸道菌群所攜帶的基因數量是人體的100 倍，所以腸道菌群又被稱為“人類基因的第二套寶庫”。

腸道菌群是激活和維持腸道生理功能的關鍵因素，對宿主的健康和營養起著重要作用，在正常情況下，腸道菌群與宿主及外部環境保持著動態平衡，腸道菌群與宿主共生，影響了人體營養、新陳代謝、生理功能及免疫系統的發育[5]。腸道菌群對宿主生理功能及疾病發病機制的影響可能與腸道菌群及其代謝產物的活性有關[6]。研究顯示，腸道菌群失衡與類風濕關節炎、強直性脊柱炎、骨質疏松、Ⅱ型糖尿病、肥胖和炎性腸病等密切相關[7-9]。

2 腸道菌群與骨關節炎相關危險因素的關系

2.1 性 別 大量研究表明，女性OA 的患病率和嚴重程度遠遠高于男性，且女性在更年期后OA 的發病率和嚴重程度較更年期前明顯增加[10-11]。因此有學者提出，腸道菌群可能是通過影響性激素水平調控機體免疫反應，如梭狀芽孢桿菌可將糖皮質激素轉化為雄性激素，細菌種屬的多樣性和豐富度與血清雄性激素的濃度正相關[12-14]。當然也有學者提出了質疑，他們認為OA 患者性別之間的差異可能與軟骨的體積、骨強度和肌力的差異有關，因此性別及性激素對菌群的改變還需進一步研究[15]。

2.2 年 齡 隨著年齡的增長，OA 的患病率和發病率逐漸增加，腸道菌群在機體內呈現動態變化過程，從嬰幼兒開始腸道菌群種類增加，有益菌增多，當機體開始衰退后菌群的豐富度降低，有害菌群增加[16]。腸道菌群可以通過自身代謝產物、影響宿主代謝及免疫系統等途徑來影響骨代謝。Yan 等[17]發現，抗生素和益生菌可以顯著改變無菌小鼠骨重建、骨發育和生長以及骨機械強度。Ohlsson 等[18]研究表明，無菌小鼠骨量的增加主要是通過抑制破骨細胞，減少骨吸收來實現的。當為無菌小鼠種植正常腸道菌群之后，其骨量便會降低，該研究論證了腸道菌群對骨密度的影響與T 細胞的調節與分化及破骨細胞生成減少密切相關。

2.3 飲 食 日常飲食與OA 的發病機制密切相關，硒、鎂、維生素等在OA 的發病中起到了關鍵作用[19-21]。此外，高糖高脂飲食也是OA 的危險因素[22]。糖對關節軟骨的生長發育具有重要作用，糖代謝紊亂會加劇OA 的發生，大量研究表明，腸道菌群對血糖有調節作用，Ⅱ型糖尿病和肥胖小鼠體內的Akk菌數量顯著減少，給予小鼠富含多酚的蔓越莓提取物后，其腸道內的Akk 菌數量明顯增加，糖耐量和胰島素敏感性都獲得相應改善[23-25]。當攝入大量高脂飲食，腸道菌群也會發生變化，研究發現，植物乳桿菌PH04 能夠有效降低高膽固醇血癥小鼠的膽固醇和甘油三酯水平[26]。飲食—腸道菌軸與機體糖脂代謝關系密切，所以改變營養物質的攝入可能是一種改善OA 的有效方法。

2.4 運 動 運動可顯著改變腸道菌群結構、多樣性和豐富度，在促進菌群微生態平衡、能量穩態和調節中起到積極作用，合理的運動能有效調節腸道菌群的成分和結構，提高腸道菌群的豐富度，增加有益菌群數量，保持菌群平衡從而促進機體健康[27]。Welly等[28]研究發現，運動可引起腸道菌群更強烈變化，能促進機體代謝，減輕體重。還有研究表明，運動可以改善人體血糖情況，長期鍛煉可以減少腸道菌群的過度生長、腸道滲漏和全身炎癥[29]。Barton 等[30]將橄欖球運動員與習慣久坐、缺少鍛煉的正常人對比研究，結果顯示運動員體能和整體健康相關的通路（如氨基酸和抗生素生物合成及碳水化合物代謝）和糞便代謝物（如微生物產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）相對增加。

2.5 情 緒 腦腸軸已被廣大學者所認知，中樞神經系統與腸神經系統互相作用，雙向交流，腸道菌群通過多種途徑影響機體情緒，機體情緒的改變也能引起菌群的變化[31]。最新一項調查顯示，膝關節炎患者存在明顯的焦慮或抑郁[32]。Rathbun 等[33]研究表明，隨著抑郁情緒的持續，膝骨關節炎患者疼痛程度會顯著增加。還有研究發現，抑郁癥患者腸道菌群失調，其體內IL-1 等炎癥因子水平較正常人明顯升高，當應用抗抑郁藥后抗炎因子表達上升[34]。還有大量研究都驗證了Maes 提出的抑郁癥炎癥反應學說，他認為抑郁癥與炎癥反應激活有關，是一種神經免疫失調的精神疾病，而膝骨關節炎患者血液中IL-1β、TNF-α 等炎癥因子水平也明顯升高[35]。種種證據表明OA—腸道菌群—抑郁三者關系密切，互相影響。

3 小 結

腸道菌群與OA 的相關性可能與機體代謝、免疫炎癥有關，如本文所述，性別、年齡、飲食、生活方式、情緒等等都是OA 和腸道菌群失衡的危險因素。

近年來大量研究表明，代謝綜合征與OA 具有一定相關性，高血壓、糖脂代謝紊亂都會促進OA 的發展，而腸道菌群可以通過機體能量代謝、炎性反應以及神經系統影響代謝綜合征，同時大量文獻證實在肥胖等代謝性疾病中LPS 分泌大量增加，LPS 進入血漿后與血漿LPS 結合蛋白相結合，激活受體蛋白CD14，再與巨噬細胞表面的Toll 樣受體4 相結合，觸發基因表達信號轉導，編碼NF－κB 等炎癥因子，激活全身炎性反應，由此可見代謝性疾病合并腸道菌群紊亂是引起代謝性OA 的重要因素[36-38]。了解腸道菌群與OA 的關系有助于開發診斷和治療OA的新方法，隨著16S-rDNA 測序等相關技術的進步，我們對腸道菌群與OA 相關性更加全面的了解，調控腸道菌群有望成為治療OA 的新靶點。