基于數(shù)據(jù)挖掘研究周郁鴻治療再生障礙性貧血用藥規(guī)律

鄭仁智 高雁婷 李曉蕾 魏 岳 葉寶東 沈一平

再生障礙性貧血是由物理、化學(xué)、生物因素或其他不明原因引起的一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥，其特征是全血細(xì)胞減少，骨髓造血細(xì)胞增生低下[1]。周郁鴻是第五批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥治療血液系統(tǒng)疾病的臨床研究，在中醫(yī)藥治療再生障礙性貧血方面累積多年經(jīng)驗(yàn)。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘分析周老師中藥治療再生障礙性貧血用藥規(guī)律，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資 料

1.1 資料來(lái)源 本研究收集2015 年9 月—2017 年10 月期間，周老師在浙江省中醫(yī)院門診診治的再生障礙性貧血患者的中藥處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）有完整的中醫(yī)藥治療處方，至少有1 次復(fù)診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）嚴(yán)重肝腎功能損害的患者；（2）外用中藥；（3）同一患者就診次數(shù)10 次以上的處方。

2 方 法

2.1 資料收集及處理 將藥物名中的別名、錯(cuò)字按《中藥學(xué)》[3]進(jìn)行規(guī)范化處理，并分類合并。

2.2 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 將符合要求的處方，按數(shù)據(jù)挖掘軟件所需的數(shù)據(jù)形式，將每味中藥以二變量的形式表達(dá)，在處方中中藥存在的設(shè)定為1，不存在設(shè)定為0。用excel 進(jìn)行錄入，建立周老師中藥治療再生障礙性貧血處方數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)中藥頻次、頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出頻率（單味中藥的頻次/總處方數(shù)）大于15%的高頻中藥。對(duì)高頻中藥運(yùn)用SPSS 22.0 系統(tǒng)進(jìn)行聚類分析以及運(yùn)用中醫(yī)復(fù)雜關(guān)系分析系統(tǒng)Liquorice 系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

3 結(jié)果

3.1 高頻藥物頻數(shù)分析 頻數(shù)分析結(jié)果共收集265例，1667 則處方，中藥共229 味，使用總頻數(shù)27198次；頻率＞15%的高頻中藥33 味，累計(jì)頻次達(dá)70.5%。見表1。

3.2 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 高頻中藥系統(tǒng)聚類分析結(jié)果顯示，周老師治療再生障礙性貧血新處方可分為以下6 類：第一類：黃芪、當(dāng)歸、菟絲子、補(bǔ)骨脂、茯苓、熟地黃、巴戟天；第二類：麥冬、白術(shù)、陳皮；第三類：山藥；第四類：仙鶴草、茜草、山萸肉；第五類：酸棗仁、防風(fēng)、水牛角、地榆、雞血藤、黃芩、女貞子、黃柏、淫羊藿、谷芽、墨旱蓮、枸杞；第六類：黨參、太子參、玉竹、麥芽、生甘草、白芍、柴胡。見插頁(yè)圖1。

3.3 高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 根據(jù)機(jī)器與臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合的原則，最終分別確定2 節(jié)點(diǎn)、4 節(jié)點(diǎn)以及10 節(jié)點(diǎn)，作為核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。2 節(jié)點(diǎn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，菟絲子與補(bǔ)骨脂為最核心配伍的2 味中藥（見插頁(yè)圖2）。4 節(jié)點(diǎn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，菟絲子、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、茯苓為核心用藥配伍（見插頁(yè)圖3）。10 節(jié)點(diǎn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，菟絲子、補(bǔ)骨脂、巴戟天、熟地黃、當(dāng)歸、茯苓、黃芪、山藥、麥冬、白術(shù)為核心用藥（見插頁(yè)圖4）。其中紅色節(jié)點(diǎn)為：菟絲子、補(bǔ)骨脂、巴戟天、熟地黃、當(dāng)歸、茯苓、黃芪；藍(lán)色節(jié)點(diǎn)為山藥、麥冬、白術(shù)。

圖1 高頻中藥聚類樹狀圖

圖2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（2 節(jié)點(diǎn)）

圖3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（4 節(jié)點(diǎn)）

圖4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（10 節(jié)點(diǎn)）

4 討論

4.1 填精益髓養(yǎng)先天 高頻中藥聚類分析第一類為黃芪、當(dāng)歸、菟絲子、補(bǔ)骨脂、茯苓、熟地黃、巴戟天。分類中補(bǔ)骨脂、巴戟天溫陽(yáng)補(bǔ)腎，以助腎氣化蒸騰之力；熟地黃、菟絲子補(bǔ)腎填精益髓，大補(bǔ)五臟真陰；當(dāng)歸為補(bǔ)血要藥，有形之血生于無(wú)形之氣，配黃芪補(bǔ)氣以助生血。根據(jù)樹狀圖結(jié)合周老師臨證用藥思路可知女貞子、枸杞、墨旱蓮為滋補(bǔ)肝腎常用組合。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析2 節(jié)點(diǎn)結(jié)果顯示，菟絲子與補(bǔ)骨脂為最核心配伍。其中補(bǔ)骨脂在《開寶本草》中云“主五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗”；菟絲子在《藥性論》中論述：“添精益髓，去腰疼膝冷。”在《日華子本草》中云可“補(bǔ)五勞七傷”。可見補(bǔ)骨脂與菟絲子均能填精益髓，補(bǔ)五勞七傷；而現(xiàn)代中醫(yī)將再生障礙性貧血命名為“髓勞”[4]，“髓”為病位而設(shè)，“勞”為病性而設(shè)；周老師臨證中善用補(bǔ)骨脂配菟絲子治療再生障礙性貧血，以其益髓補(bǔ)勞。《和劑局方》中補(bǔ)骨脂丸以補(bǔ)骨脂和菟絲子君藥，主縱欲無(wú)度，下元虛敗。可見補(bǔ)骨脂配伍菟絲子在古方中已有應(yīng)用于補(bǔ)腎元虛衰。現(xiàn)代有研究認(rèn)為，補(bǔ)骨脂、菟絲子單藥均能促進(jìn)粒系和紅系祖細(xì)胞增殖[5]。

表1 高頻中藥頻數(shù)、頻率統(tǒng)計(jì)表

4.2 健脾調(diào)中養(yǎng)后天 第二類為麥冬、白術(shù)、陳皮。白術(shù)健脾益氣又能燥濕，陳皮健脾燥濕，麥冬益胃生津，脾喜燥惡濕，胃喜潤(rùn)惡燥，三藥配伍使脾胃和運(yùn)。第三類為山藥。山藥雖為尋常服用之品，但其性濕滑又能收澀，能滋陰又能利濕，補(bǔ)脾腎之陰。張錫純善用一味薯蕷飲治療勞瘵發(fā)熱[6]。對(duì)于再障陰虛發(fā)熱者，周老師尤其中意生山藥，以其養(yǎng)陰而滋膩爾。第六類為黨參、太子參、玉竹、麥芽、生甘草、白芍、柴胡，體現(xiàn)周老師自擬“調(diào)胃方”健脾益胃升陽(yáng)的治法[7]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析10 節(jié)點(diǎn)結(jié)果顯示，其中山藥、麥冬、白術(shù)為藍(lán)色節(jié)點(diǎn)另成一類核心用藥，其組成與聚類分析結(jié)果中第二、第三類相似，均體現(xiàn)周老師燥脾濕，養(yǎng)胃陰，調(diào)和脾胃的思想。

4.3 痰瘀同治防變證 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析4 節(jié)點(diǎn)結(jié)果顯示，菟絲子、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、茯苓為核心用藥配伍。較2節(jié)點(diǎn)結(jié)果增了茯苓與當(dāng)歸；茯苓可健脾利水，脾胃健運(yùn)則生痰無(wú)源，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，辛溫活血而不至破血。痰、瘀為再障的病理產(chǎn)物，為治療過(guò)程中的變證，周老師治療再障善用茯苓治痰，當(dāng)歸治瘀，二藥配伍則痰瘀同治；且二藥平和，補(bǔ)中寓攻，標(biāo)本兼顧，可用于長(zhǎng)期調(diào)理，為防治痰瘀之要藥[8]。

4.4 固脫涼血以止血 第四類中仙鶴草又名脫力草，能止血又能治勞傷脫力；茜草止血化瘀，止血而不留瘀；山萸肉補(bǔ)益肝腎又能斂陽(yáng)固脫，此三藥共奏補(bǔ)虛固脫止血之功；再根據(jù)樹狀圖可知地榆、水牛角為涼血止血常用組合。周老師認(rèn)為，再障病人多因虛至瘀而出血，因虛至血絡(luò)不固而出血，因此再障病人出血，周老師尤其注重補(bǔ)虛固脫止血；如為血熱妄行則當(dāng)涼血止血不可一概而論。

綜上所述，本文驗(yàn)證了周老師治療再生障礙性貧血以填精益髓結(jié)合健脾調(diào)中為主，佐以固脫止血或涼血止血的組方思路；并且進(jìn)一步提出了補(bǔ)骨脂與菟絲子配伍以益髓補(bǔ)勞治本，茯苓與當(dāng)歸配伍防治痰瘀之變的新理論。本研究較準(zhǔn)確地挖掘出周老師治療再障的臨證用藥思路，發(fā)現(xiàn)了大量診療信息中不易發(fā)現(xiàn)的用藥規(guī)律，以利于中醫(yī)治療再障經(jīng)驗(yàn)的傳承及其新藥研究的探索。