羚羊角治療兒童熱性驚厥有效性與安全性系統評價

翁婭韻 施 政 樊俏玫 黃 偉 謝先澤 黃 亮

熱性驚厥（febrile seizure，FS）是兒童常見疾病之一[1-2]。5 歲以下兒童FS 發病率為2%～4%[3-4]，30%～35%的兒童在1 年內會出現FS 復發，其中首發年齡較小的患兒復發率高達50%[5]。FS 的高復發率可影響兒童的學習和社會適應能力，發作時的典型癥狀可影響兒童的個性和心理健康發展。FS 可分為單純性和復雜性FS，其中復雜性FS 預后不佳，多次FS 復發可使癲癇風險增加[6-7]。研究表明，FS 患兒發熱時使用退熱藥不能降低FS 復發率[8-10]；此外，間歇性給予抗癲癇藥治療FS 隨訪6 個月至2 年的研究顯示，抗癲癇藥物可降低FS 復發率，但其不良反應的風險大于潛在益處[2，8-9，11]。目前尚無療效確切且安全性佳的藥物治療FS[3-4]。羚羊角具有解熱、鎮靜、抗驚厥等作用，臨床上用于高熱驚癇、神昏驚厥、頭痛眩暈等證；近年研究發現，羚羊角可降低兒童FS 復發率，且不良反應發生率低[12-15]。但研究存在納入樣本量小、結局指標不完整和偏倚風險等不足。本文旨在對相關隨機對照研究進行系統評價，以確定羚羊角治療兒童FS 的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型均為隨機對照試驗（RCT），限中文和英文文獻；（2）研究對象為符合中國《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識2016》[4]的熱性驚厥患兒，年齡6 個月至5 歲；（3）干預措施為對照組采取常規治療，包括退熱、抗感染治療，使用抗驚厥藥物（如地西泮、苯巴比妥）止驚治療；羚羊角組在對照組基礎上加用羚羊角（羚羊角膠囊、顆粒劑、口服液等）口服，隨訪期間若患兒再次出現發熱，兩組患兒分別按以上方案繼續治療，劑量根據年齡或體質量選擇。

1.2 排除標準（1）重復發表的文獻；（2）干預措施不符的研究（羚羊角組除在對照組基礎上加用羚羊角外使用了其他藥物或其他中藥成分）；（3）隨訪時間為1 個住院周期或＜6 個月或聯系作者仍無法得到隨訪時間的研究。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國知網（CNKI），檢索時限為建庫至2019 年8 月。中文檢索詞為驚厥、驚風、羚羊角、中醫藥、中西醫結合等；英文檢索詞為febrile seizure、pyrexial convulsion、febrile convulsion、Lingyangjiao、antelope horn、traditional Chinese medicines、Chinese tradi -tional therapy。以PubMed 為例，檢索式如下：#1"seizures,febrile" [MeSH]；#2 febrile seizure OR Febrile Convulsion Seizure OR Febrile Convulsion Seizures OR pyrexial convulsion OR Febrile Fit；#3#1 OR #2；#4 Lingyangjiao OR antelope horn；#5 "Drugs,Chinese Herbal" [MeSH]OR " Medicine,Chinese Traditional" [MeSH]；#6 Chinese Herbal Drugs OR Chinese Plant Extracts OR Chinese Drugs,Plant OR Traditional Chinese Medicine OR Chinese traditional therapy；#7 #4 OR #5 OR #6；#8#3 AND #7。

1.4 資料提取與質量評價 兩位研究員獨立進行文獻篩選和資料提取，并進行雙核對，如有分歧則討論解決或予第三方協助裁定。資料提取主要包括：研究的基本信息；研究特征：患者基線特征、干預措施、隨訪時間；結局指標；偏倚風險評價的關鍵要素。質量評價按照Cochrane 系統評價手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評價標準，從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報道、其他偏倚等6 個方面對納入的文獻進行偏倚評價。兩位研究者獨立完成，如有分歧則討論達成共識。

1.5 統計學方法 采用Rev Man 5.3 軟件進行Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應指標，連續變量采用均數差（mean difference，MD）作為效應指標，均提供95%置信區間（CI）分析。采用Q 檢驗或χ2檢驗對文獻進行異質性分析，若P≥0.1，I2≤50%，則無統計學異質性，應用固定效應模型分析；反之，排除臨床異質性情況下應用隨機效應模型分析。若臨床研究提供的數據不能進行Meta 分析，則對其進行統計學描述。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到相關文獻604 篇，剔除重復文獻、閱讀問題和摘要后，閱讀全文31 篇，最終納入9 篇文獻。納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入研究基本信息 納入研究包含9 項研究[12-20]，合計753 例FS 患兒，其中羚羊角組375 例，對照組378 例。納入研究的對照組中1 項[14]為安慰劑+常規治療、8 項[12-13，15-20]為常規治療（其中5 項[15-16，18-20]羚羊角組和對照組均給予了地西泮或苯巴比妥等控制驚厥的西藥）；納入FS 類型方面，3 項[14-16]僅納入有FS史患兒，1 項[20]僅納入無FS 史患兒，1 項[17]僅納入復雜性FS 患兒，其余研究未對FS 類型具體分類；隨訪時間方面，5 項研究隨訪6 個月[13，16，18-20]、4 項研究隨訪12～24 個月[12，14-15，17]。

2.3 納入研究方法學評價 2 項研究[15-16]采用隨機數字表法，2 項研究[14，20]按就診先后分為羚羊角組和對照組，其余研究提及了隨機方法但未描述具體方法，7 項研究[12，14-15，17-20]提及隨訪情況，2 項研究[13，16]經與作者溝通后得到隨訪情況，所有試驗均未提及分配隱藏及盲法、數據均完整，不清楚選擇性報告偏倚及其他偏倚來源。方法學評價結果見表2。

2.4 有效性分析結果

表1 納入研究的基本信息

表2 方法學質量評價結果

圖1 羚羊角組與對照組隨訪6 個月熱性驚厥復發率比較的Meta 分析森林圖

圖2 羚羊角組與對照組隨訪12～24 個月熱性驚厥復發率比較的Meta 分析森林圖

2.4.1 FS 復發率（1）隨訪6 個月FS 復發率。3 項研究[13，18-19]（n=234）報告了隨訪6 個月羚羊角組與對照組FS 復發率。研究間有統計學異質性（P=0.02，I2=76%），采用隨機效應模型Meta 分析，隨訪6 個月羚羊角組FS 復發率與對照組差異無統計學意義[RR=0.58，95%CI（0.30～1.11），P=0.10]（見圖1）。（2）隨訪12～24 個月FS 復發率。4 項研究[12，14-15，17]（n=293）報告了隨訪12～24 個月羚羊角組與對照組FS 復發率。研究間無統計學異質性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型Meta 分析，隨訪12～24 個月羚羊角組FS 復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義 [RR=0.32，95%CI（0.18～0.55），P＜0.001]。見圖2。

2.4.2 FS 平均復發次數（1）隨訪6 個月FS 平均復發次數。4 項研究[13，15-16，20]（n=390）報告了羚羊角組與對照組FS 平均復發次數。研究間無統計學異質性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型分析，隨訪6 個月，羚羊角組FS 平均復發次數低于對照組，差異無統計學意義[RR=0.53，95%CI（0.25～1.12），P=0.10]（見圖3）。（2）隨訪12～24 個月FS 平均復發次數。僅1 項研究[15]報告了隨訪12～24 個月羚羊角組與對照組FS 平均復發次數。該研究隨訪24 個月的結果顯示，羚羊角組平均復發次數低于對照組[（1.05±0.58）比（2.85±0.81）]，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 安全性分析結果 6 項研究報道了不良反應情況[12，14-17，20]（n=519），熱性驚厥患兒羚羊角組的主要不良反應有惡心嘔吐（4 例），四肢麻木（3 例），嗜睡（2例），頭暈（1 例），頭痛（1 例），皮疹（1 例），肝功能損傷（1 例），無嚴重不良反應。各研究間無統計學異質性（P＝0.41，I2＝0%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，羚羊角組與對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.75，95%CI（0.43，1.32），P＝0.32]，見圖4。

圖3 羚羊角組與對照組隨訪6 個月熱性驚厥平均復發次數比較的Meta 分析森林圖

圖4 羚羊角組與對照組不良反應發生率比較的Meta 分析森林圖

3 討論

FS 是小兒時期常見的疾病之一，有效治療FS且安全性佳的藥物目前仍有爭議。羚羊角為中成藥，主要成分是蛋白質、多肽等，水解羚羊角粉可得到包括賴氨酸等16 種氨基酸[21]。其藥理作用有解熱、鎮靜、抗驚厥、抗病毒等[22]。治療上羚羊角有平肝息風、清熱解毒、清肝明目的功效，臨床用于高熱驚癇、神昏驚厥、頭痛眩暈等證。動物實驗表明，羚羊角原粉及水提液均能延長小鼠驚厥潛伏期[23]，羚羊角提取液對藥物所致小鼠引起的驚厥具有一定的抑制效果[24]。

本研究系統評價了羚羊角治療兒童FS 的有效性與安全性。在納入的研究中，1 項研究的羚羊角組為安慰劑+常規治療，8 項研究的對照組為常規治療，試驗組在對照組基礎上加用羚羊角。試驗組與對照組的比較提示，隨訪12～24 個月羚羊角對FS 的預防效果優于對照組。隨訪6 個月的研究中，Meta 分析結果顯示羚羊角組的FS 復發率和平均復發次數低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），可能是樣本不足，且納入研究異質性較高，差異無法被檢出。在安全性方面，6 項RCT 報道了不良反應發生情況。不良反應主要為惡心嘔吐、四肢麻木、嗜睡、頭暈、頭痛、皮疹、肝功能損傷等。不良反應發生率的分析結果顯示，羚羊角組不良反應發生率與對照組相當（P＞0.05）。

先前研究表明，解熱藥在降低FS 復發率方面無效[8-10]；預防性使用抗癲癇藥雖可降低FS 復發，但神經緊張、記憶力下降、認知功能受損、腎毒性、胰腺炎和致命的肝毒性等不良反應發生率達30%～40%[2，8-9，11]。權衡安全因素后，指南[3-4]對于有1 次或多次單純性FS兒童均不推薦抗癲癇藥治療。因此迫切需要更安全有效的藥物用于治療FS。國外研究尚未發表關于中醫藥或中西醫結合治療FS 的臨床研究。我們納入的原始研究表明，FS 患兒若出現發熱，在常規西醫治療基礎上服用羚羊角可減少12～24 個月FS 復發率，僅少數患兒出現惡心嘔吐、嗜睡、頭暈等癥狀；此外，目前上市的羚羊角制劑包括羚羊角口服液、羚羊角顆粒、羚羊角膠囊等，均可根據患兒體重選擇合適劑量，尤其口服液和顆粒劑分劑量服用更加方便，依從性高。

本研究的局限性包括：（1）納入文獻數量較少且樣本量小，影響結果的可靠性；（2）納入研究質量低，選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚較大；（3）納入研究的患兒FS 類型不統一，存在一定臨床異質性，可能影響分析結果的可靠性；（4）納入研究中有同時聯合或不聯合抗癲癇藥的研究，存在臨床異質性，可能影響分析結果的可靠性。

綜上所述，本系統評價初步評價了羚羊角治療兒童FS 的有效性和安全性，具有一定的臨床實用價值。由于納入原始研究的方法學質量低，故對上述結果應持謹慎態度，仍需開展更多高質量、大樣本、長隨訪時間的隨機對照雙盲試驗來進一步驗證其臨床價值。