肌少癥的病因機制

周 靜 丁浩（通訊作者）

（重慶醫藥高等專科學校 臨床醫學院 重慶 401331）

肌肉減少癥（Sarcopenia）簡稱肌少癥，是伴隨衰老而發生的骨骼肌質量和功能減退的一種疾病，其癥狀表現為骨骼肌纖維體積和數量（質量）、骨骼肌力量及運動能力的衰減。肌少癥會降低老年人的活動和自理能力，增加運動損傷和殘疾的風險，導致嚴重后果。近年來，肌少癥已經成為老年病學的研究熱點之一。但到目前為止有關肌少癥發病機制尚為完全清楚，其病因可能有以下幾種。

一、遺傳

肌少癥在一定程度可能與遺傳因素有關。研究表明，遺傳可解釋下肢肌肉性能57%的變化和日常活動能力的34%變化。肌肉生長抑制素途徑中的生長分化因子8（GDF8）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A（CDKN1A）和成肌細胞分化抗原1（MyoD1）等基因與下肢肌力有關聯。調查表明，純合個體具有較低的股四頭肌力；IGF-2基因型與手臂和腿部力量有關。一項新近的研究發現了影響人類握力的16個重要基因，其中之一為MGMT，該基因負責修復DNA烷基損傷此外和保護正常細胞對抗腫瘤發生。這些研究提示，肌少癥的病因有明顯的遺傳成分。

二、神經肌肉功能

肌肉的質量和力量的喪失與衰老過程中神經生理學功能的下降有關。65歲以上個體的運動腦區活性降低，運動神經元氧化應激增強，肌纖維能量代謝受損。調查表明，70歲后，運動神經元的下降約50%，從而導致肌肉動作和肌肉強度減退。II型纖維 平均面積隨著年齡的增長而減少20到50%，而I型纖維則減少1～25%。 90歲老人的I型和II型纖維數量約有青年人一半左右。

年齡相關的神經肌肉接頭（NMJ）在肌肉骨骼損傷的發生與老化中有關鍵的作用。NMJ由三個部分組成：突觸前（運動神經末梢）、突觸內（突觸基底層）和突觸后（肌纖維和肌膜）。當動作電位到達突觸前時、電壓依賴性鈣通道開放，允許鈣離子進入神經元，在突觸間隙觸發乙酰膽堿（Ach）傳遞。乙酰膽堿觸發位于突觸后膜的乙酰膽堿受體（nAChR）產生動作電位，從而激活位于肌膜的二氫吡啶受體（DHPRs）電壓門控和蘭尼堿受體（RrYs）。通過將RyRs綁定到肌鈣蛋白，鈣離子從肌質網重釋放，導致橫敲循環并產生肌力。

三、炎癥因子

衰老的特征之一是血液和組織中炎癥標志物水平增高，如白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素1（IL-1）、C-反應蛋白（CRP）等增高，老年人的這種慢性低度炎癥被定義為“炎性衰老”。炎性衰老是導致肌肉質量和強度老化衰退的風險因素。此外，慢性炎癥常引起明顯的肌肉萎縮和肌無力。調查表明，肌肉的質量和力量均與血液TNF-αrn、IL-6 和C反應蛋白（CRP）的水平有關；高水平的IL-6與肌少癥不良預后有關，也與肌肉力量喪失的風險有關。老年中度的親炎癥狀態可能會影響肌肉功能，例如：Schwann細胞衰老與IL-6過度表達有關，提示炎癥因子對年齡相關的軸突再生有影響；此外，炎癥因子還影響氨基酸和蛋白質合成，導致肌肉組織合成失衡和蛋白質分解過度。

炎癥因子或其它促炎蛋白的慢性升高可導致前期肌少癥。高水平的炎癥因子也可能激活蛋白降解酶通路，降解肌原纖維蛋白，導致肌肉質量損失和IGF-1生產降低。研究表明，蛋白降解酶通過上調連接酶基因（Atrogin和MuRF1）而激活肌肉蛋白水解，而這兩個基因受控于TNF-α和IGF-1/Akt。然而，細胞因子的作用可能非常復雜。比如，高水平的IL-6的影響仍然存在矛盾。IL-6可能既是炎癥因子，也可能是抗炎因子。研究表明，血液IL-6與肌肉IL-6可能存在差異，可以抑制TNF-α。TNF-α可通過激活細胞凋亡而造成肌肉質量減少， 但這種作用依賴于IL-6的構型和位置。

肥胖與炎癥因子有關，可能對肌少癥的發生有重要作用。同時有肥胖和肌少癥的癥狀稱為肌少性肥胖，肌少性肥胖比肌少癥或單純肥胖更加嚴重。肌少性肥胖與肌間脂肪增加有關，但缺乏驗證數據。骨骼肌脂肪浸潤影響肌肉強度，導致收縮力減弱，肌纖維中脂肪酸過多會干擾正常的細胞信號。這提示，脂肪與肌少癥的病因機制有關，二者可能存在惡性循環。肌肉質量的減少導致體力活動降低，造成肥胖，增強分解代謝信號解，進一步減少肌肉質量。然而，隨著年齡增長，脂肪質量的增加通常先于肌肉質量的減少，較瘦的人的肌肉也會減少。這表明，肌少癥并不必然伴隨肥胖，但在老年肥胖由于脂肪增高，相關的慢性炎癥狀態可能會加速肌肉損失，從而造成肌少癥。

四、AMPK

AMPK是調節機體能量代謝、抵御氧化應激、保護細胞的重要蛋白激酶。有三個上游的激酶可激活AMPK，包括肝激酶B(LKB)或稱serine/threoninekinase 11 (STK11)，鈣離子/鈣調蛋白依賴蛋白激酶激酶(CaMKKβ)和轉化生長因子β活化激酶(TAK1)。此外，AMPK信號受上游的insulin/AKT、cyclic AMP/PK和RAS/MEK/ERK等信號通路抑制調控。AMPK控制與健康和壽命相關的多個下游信號網絡，如FoxO、mTOR/ULK1、CRCT-1/CREB和SIRT1通路。AMPK通過對UCP的調控而抑制活性氧（ROS）的產生。老年大鼠的骨骼肌AMPK活性降低，表達水平降低，因而可能導致氧化應激加劇，而抗炎能力降低。由于ROS是老年肌肉患肌少癥的一個重要誘因，AMPK表達降低可能導致老年肌肉質量和功能衰退。

五、鈉離子電壓門控通道

Nav通道基因家族（Nav1.1-Nav1.9， NaVX）編碼鈉離子電壓門控通道，后者對神經肌肉的動作電位傳導非常重要。成人骨骼肌有兩種NaV亞型表達（NaV1.4和NaV1.5），在心肌中，NaV1.5受CASK的抑制。NaV1.5與衰老有緊密關系，主要在去神經支配的肌肉表達。老年大鼠骨骼肌由于可用的鈉離子通道增多，鈉離子流密度增高，NaV1.5的蛋白表達上調。盡管NaV1.5在肌肉重的功能還不清楚，但近來的研究表明，老年的肌肉重NaV1.5活躍的肌纖維表現出更明顯的萎縮。

六、 Agrin-MUSK信號通路

乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor， AchR)聚集在突觸后膜，是NMJ分化的關鍵因素之一。AchR的作用需要神經焦聚蛋白（Agrin），該蛋白激活肌肉特異性激酶（MUSK），而MUSK是匯聚AChR的必要條件。 Agrin沿軸突運輸和最終釋放到突觸的基底層，由神經胰蛋白酶滅活（一個突觸的蛋白酶，產生22 kDa的可溶性agrin的C-末端片段，CAF），CAF在血清中較多，Agrin的蛋白水解使NMJ失能，可能導致肌少癥。相似的研究發現，在運動神經元中過表達神經胰蛋白酶后，小鼠出現肌少癥表型。老年大鼠的AchR的亞基之一CHRNa1發生上調，其與MUSK 的協同作用會導致突觸外基因去抑制，從而造成NMJ失能，這與老年肌肉質量和力量下降有關。

綜上，肌少癥的病因可能有神經肌肉功能的喪失、內分泌失衡、炎癥因子、氧化應激等。已有研究分析了動物和人在老化期間肌肉質量和強度降低相關的基因表達變化， 發現了一些潛在的分子機制。要完全揭示肌少癥的病因，尚待從更多的角度開展研究。