乳糜瘺介入診療的研究進展

陳欽諭 張靖

乳糜瘺（chylous fistula）定義為富含甘油三酯的乳糜液的滲漏，是由胸導管、乳糜池或腸淋巴管及其分支的損傷引起的。乳糜瘺的病因主要有：（1）頸部或胸腹部外科手術時對淋巴管造成的醫源性損傷；（2）先天性淋巴管畸形及發育不良；（3）外傷使胸腹壓增高，致淋巴管破裂；（4）腫瘤或者急性淋巴結炎等導致淋巴管阻塞破裂；（5）綜合征相關性，如肝病綜合征等使淋巴回流受阻，致淋巴管擴張破裂。其中，醫源性損傷是臨床上引起乳糜瘺常見的原因。值得注意的是，乳糜瘺產生的液體并不總是乳白色的，比如出現和血液混合等情況，因此漏出液的生化成分分析是一項很重要的客觀指標。如果漏出液中甘油三酯濃度大于110 mg/dL（1.2 mmol/L）[1]，則可考慮診斷乳糜瘺。此外，乳糜定性試驗、蘇丹Ⅲ染色等也具有提示意義。如果臨床上重視不夠，或對此疾病缺乏相關認識，都可能會造成診治貽誤。

乳糜瘺發生的部位不同，導致的臨床表現也各不相同，包括術后傷口乳糜瘺、乳糜胸、乳糜性心包積液、乳糜痰、乳糜性腹水和乳糜尿等。除了會引起脹痛等局部癥狀，淋巴液持續性流失還可能會引起水、蛋白質和電解質紊亂，或者出現營養不良、免疫系統相關并發癥等問題，嚴重影響生活質量甚至危及患者的生命。如果乳糜瘺患者通過保守途徑治療無效，則需要行進一步積極干預。近年來，淋巴管系統的成像以及介入治療技術得到了較快速的發展，為乳糜瘺的診斷和治療的開辟了一個新領域，甚至有望代替外科手術成為保守治療無效后的第一選擇。

一、解剖與生理

淋巴管系統有著極其復雜的解剖結構以及相關解剖學變異，因此，了解清楚與乳糜瘺相關的淋巴管解剖結構和生理對于選擇合適的淋巴管造影術類型和后續治療方式非常重要。

淋巴管系統的主要功能是從間質組織中去除蛋白質和液體，并將其輸送回體循環系統[2]。與血管系統不同，淋巴管系統包括數個組成部分，分別起源于不同的器官系統（肝、腸道等）以及相關解剖區域，然后匯合成兩個中央淋巴管結構（胸導管、右淋巴導管），最后將淋巴液輸送回靜脈循環。脂肪在小腸中分解出長鏈游離脂肪酸，被小腸黏膜上皮細胞吸收后轉化合成甘油三酯，然后形成乳糜微粒進入腸淋巴管中，最終這些脂肪分解產物和淋巴液混合而形成乳糜液[3]。因此，乳糜瘺可發生在乳糜液流經路徑的任何地方，包括腸淋巴管、乳糜池和胸導管及其分支。

乳糜池一般位于腹主動脈右后方約T12～L2水平，作為胸導管的起點，接受來自左右腰干、肝淋巴管和腸干的淋巴液。胸導管則是人體內最大的淋巴管，最長達45 cm，直徑為2～5 mm，除右半頭頸、右上肢和右半胸外的淋巴液均通過其引流排出，每天的輸送量可達2～4 L[3-4]。通常胸導管起于乳糜池后，上行直至位于靜脈角區域（頸內靜脈和鎖骨下靜脈在此匯合）的淋巴與靜脈交界處[5]。但由于復雜的胚胎發育過程，胸導管在數量、走形以及與靜脈的連接點方面都存在很多變異[4,6]。Johnson等[7]根據胸導管和脊柱中線之間的關系以及影響介入栓塞治療的相關因素，對胸導管的不同形態類型作出了以下的分類：（1）正常走形：胸導管源于乳糜池后，沿中線右側上行，然后通過主動脈裂孔進入胸腔。胸內部分的胸導管在T5～T6處跨過脊柱中線至左側，上升到鎖骨上方和頸靜脈后面，然后向下彎曲進入左側靜脈角。（2）完全左程：胸導管全程沿脊柱左側走形。（3）完全右程：胸導管全程沿脊柱右側走形，并匯入右側靜脈角。（4）近端重復：胸導管在靠近乳糜池的近端部分形成兩個主干，然后兩部分結合形成一個單一淋巴管，最后匯入左側靜脈角。（5）遠端重復：胸導管在其遠端部分形成兩個主干，兩部分結合形成一個單一淋巴管后匯入左側靜脈角。（6）叢狀變異：胸導管由許多復雜的網狀通道組成，最終結合到一起并匯入左側靜脈角。（7）乳糜池缺失：腰干與腸干等淋巴管匯合后沒有進行局部擴張，而直接形成正常直徑的胸導管。因此，在對發生乳糜瘺的淋巴管進行任何外科手術或者介入治療的時候，要特別注意胸導管解剖學變異的情況，術前選擇高效的淋巴管成像顯得極其重要。

二、淋巴管造影

雖然我們對淋巴系統的認識已經有了長足進步，但對相關淋巴管疾病的檢查與治療一直受到成像技術的限制。關鍵在于很難把造影劑輸送至淋巴管系統并清晰、穩定地顯現出來。在淋巴與靜脈交界處存在可防止血液返流的瓣膜[8]，因此，通過逆行靜脈造影把胸導管及其分支顯影較困難。目前臨床上常用來顯示淋巴管的技術包括下肢淋巴管磁共振成像（lower extremities MR lymphangiography）、淋巴閃爍顯像（lymphangioscintigraphy）以及足背淋巴管造影（pedal lymphangiography）[9-10]。前兩種技術通過在足部皮下注射造影劑使其從間質轉移至淋巴管中而間接顯影，足背淋巴管造影則是直接對足背部淋巴管進行插管注射造影。這三種技術均有明顯的缺點：下肢淋巴管磁共振成像對胸導管的顯影能力不足；淋巴閃爍顯像的解剖分辨率相對較差；足背淋巴管造影的步驟非常繁瑣。

近年來，結內淋巴管造影（intranodal lymphangiography）在全世界范圍內越來越受到歡迎，與傳統的足背淋巴管造影相比，其具有簡易性、創傷小和耗時短等優點[11-12]，對淋巴管造影技術以及淋巴系統介入治療領域的發展產生了深遠的影響。該技術通過在高頻（＞7.5 MHz）超聲探頭引導下直接穿刺腹股溝淋巴結進行，一般選擇較大的淋巴結并將針尖置于皮層和淋巴結門之間的過渡區域，然后在間歇性透視下以大約1～2 mL/5 min的速率手動緩慢注射碘油。初始顯示為細小的結節狀染色，隨后與之相連的分支淋巴管顯影，一般在開始注入碘油約40 min后即可看到胸導管顯影[11]。為防止肺栓塞的出現，每一側的碘油用量一般不超過10 mL（總用量不超過20 mL）[10]。有研究者主張在超聲或透視下注射少量生理鹽水或水溶性造影劑，觀察是否存在造影劑結外滲漏[13]。除了診斷價值外，有文獻報道淋巴管造影對乳糜瘺還具有一定的治療作用[14]。

三、介入栓塞治療

由于胸導管的解剖變異較大，且具有管壁薄而透明、脆性大的特點，臨床上容易在外科手術過程中發生醫源性損傷而導致乳糜瘺[15]。對于乳糜瘺的最佳治療方案選擇，目前尚未形成嚴格的共識。傳統上，針對低引流量（＜1 000 mL/d）的乳糜瘺首先采取保守治療，即除了持續置管引流外，給予中鏈甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT）的飲食調整方案，或者全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）及靜脈應用生長抑素及其類似物[16-17]。如果保守治療失敗，則應考慮手術治療。手術指征包括：引流量持續5 d以上＞1 000 mL/d，保守治療后2周以上無效，或者出現難治性營養或代謝并發癥[18]。Cope[19]在1998年首次提出了一種在淋巴管造影引導下經皮插管及栓塞胸導管來治療乳糜胸的技術，即胸導管栓塞術（thoracic duct embolization，TDE）。與外科手術相比，胸導管栓塞術具有成功率高、術后并發癥發生率低的優點，在過去的20多年里，其逐漸替代了胸導管結扎術成為創傷性和非創傷性乳糜胸的首選手術治療方法[20-23]。同時，胸導管栓塞術的手術適應證也不斷得到擴展應用，如頸部術后淋巴瘺、乳糜性心包積液、新生兒乳糜胸、乳糜痰以及乳糜性腹水等。因此，有研究者提出將介入栓塞治療優先于外科手術作為乳糜瘺患者保守治療無效后的二級治療方案[24]。

（一）胸導管栓塞術

成功實施結內淋巴管造影使乳糜池和胸導管逐漸顯影，隨后在透視下使用21或22 G Chiba針經皮穿刺乳糜池。穿刺點一般位于臍上正中線略偏右處，注意避開主動脈及右腎動脈等鄰近結構。穿刺過程中，應用側位透視有助于穿刺針更加準確無誤地進入乳糜池。穿刺針的角度應稍傾斜，以便隨后的導絲進入。針頭進入乳糜池或較大的淋巴管后，使用0.018或0.016 in的微導絲進入胸導管。確認微導絲在胸導管中的位置安全無誤，然后插入2或3 F微導管，通過微導管注射少量造影劑進一步確定胸導管的路徑以及發生滲漏的位置和程度。目前較流行的栓塞材料為彈簧圈與醫用膠的組合應用[25]。在對胸導管進行插管造影發現滲漏后，使微導絲和微導管越過瘺口，在瘺口附近至腹側端放入足夠的彈簧圈栓塞胸導管，因為一旦栓塞失敗，再次行胸導管栓塞術的難度會加大。放入彈簧圈后，繼續在腹側端注入NBCA膠或Onyx膠行進一步栓塞，以確保完全栓塞胸導管。有時候受限于胸導管及乳糜池的大小或者相關解剖變異，可能無法插管進入胸導管，Binkert等[26]研究發現，這些情況下通過穿刺針反復破壞乳糜池或者胸導管起始端（thoracic duct disruption，TDD）可以達到與用彈簧圈和醫用膠栓塞相似的效果。另外，某些胸導管解剖變異可能使得很難經腹入路進行胸導管栓塞術，如完全左程胸導管靠近主動脈，或叢狀變異時推進導絲和導管具有很高挑戰性等情況，這時可以考慮通過經皮穿刺上肢靜脈逆行入路進入胸導管。

（二）間質淋巴管栓塞術

前面所述的栓塞治療一般只適用于乳糜池水平以上發生的滲漏，但如果滲漏點位于乳糜池水平以下的細小淋巴管，進行穿刺插管并不可行。近幾年Baek等[27-30]證明了在發生滲漏的淋巴管或其上游淋巴結周圍的間質中注射NBCA膠等液體栓塞劑從而達到栓塞效果是有效可行的。首先，為了實現可視化以及減緩聚合反應，注射前將NBCA膠與碘油混合，其稀釋比例決定了混合液體從注射點傳播的距離。當NBCA膠與碘油的混合比例為1∶3～1∶4時，其能在淋巴管網絡中得到充分的擴散。由于NBCA膠存在粘管的風險，注射栓塞劑前需要用非離子溶液如5%葡萄糖水等沖洗針頭。另外還可以應用局部麻醉劑來減輕注射NBCA膠時帶來的疼痛。術后最常見的不適為術區疼痛[31]，但通常是一過性的，經觀察或對癥治療后即可緩解。間質淋巴管栓塞術為乳糜瘺的介入栓塞治療提供了一種新的選擇，可以有效應用在部分因滲漏點低于乳糜池水平而無法進行胸導管栓塞術的情況，如乳糜性腹水以及非寄生蟲性乳糜尿[32]等。

四、前景與展望

介入栓塞治療乳糜瘺近年來在國外已有較多成功的案例，相關的技術也為我們對淋巴管系統相關疾病的診療打開了一個新的大門。比如在腹股溝、盆腔、腹膜后和腋窩等富含淋巴管的區域，應用間質淋巴管栓塞術可快速有效地治療術后淋巴瘺[27-29]。Itkin等[33]也證實了在成功對肝淋巴瘺患者實施肝淋巴管造影后，利用22～25 G Chiba針穿刺至發生滲漏的肝淋巴管周圍間質中，然后注射NCBA膠與碘油混合栓塞劑，可以顯著改善患者的血清白蛋白水平和其他相關臨床癥狀。此外，胸導管的淋巴液中含有多種免疫因子以及大量免疫細胞、代謝產物和營養物質，在淋巴管造影引導下進行胸導管經皮插管可以提供新的診斷和治療方式選擇：可進行胸導管引流改善右心衰竭和肝硬化的癥狀[34-35]、防止出現因大量有害代謝產物通過淋巴系統循環而導致的多器官衰竭[36-37]，或者治療移植器官排斥以及自身免疫性疾病[38-39]，還可以收集淋巴液進行疾病診斷[40]等。隨著淋巴管成像與介入技術的不斷進步，以及開展愈加深入的臨床研究，這些技術的應用前景將令人期待。

綜上所述，結內淋巴管造影以及介入栓塞治療在乳糜瘺的診斷與治療方面有很大優勢，且進一步發展的潛力巨大，結合微創治療的發展趨勢，相信在臨床上會得到越來越廣泛的應用。