慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清肺表面活性蛋白D水平與肺功能的關系

徐楚楚 楊萬春

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常見的以不可逆的氣流受限為特征的慢性系統性疾病，按照目前發展趨勢，預計在2020年COPD 會成為全世界排名第5 位的疾病，成為全球第3 大死因的疾病[1]。COPD患者隨著急性加重次數的增加及病程的進展，一般情況會越來越差，氣喘逐漸加重，據統計，在中國，40歲以上的吸煙人群中，COPD 的患病率高達8.2%，其致殘率、病死率高，嚴重阻礙了我國的經濟發展，并且給COPD患者及其家屬帶來巨大經濟負擔[2]。目前確診COPD 的最新金標準仍然是通過肺功能檢查來完成，但事實上，單純通過肺功能檢查會增加假陽性率，多數患者難以配合，且有時肺功能檢測結果與患者臨床癥狀不符，兩項前瞻性隊列隨訪研究發現COPD 診斷存在不穩定性（患者剛開始肺功能檢查提示為COPD，隨訪復查肺功能時提示通氣功能正常，后再次出現肺功能下降；或患者初始檢查提示無氣流受限，隨訪肺功能時FEV1/FVC＜70%，FEV1＜80%，后肺功能恢復正常）和逆轉性（患者初始診斷為COPD，隨訪結束后恢復正常）[3]。

對于COPD 肺功能下降為輕、中度的患者經常會出現診斷波動。因此，對于考慮COPD 的人群，僅依靠肺功能檢查并不能得出正確診斷，此外，機體內環境的穩定需要小氣道黏膜表面免疫屏障來維持，氣道長期慢性炎癥刺激在COPD 的發展中起重要作用，肺功能檢查只能反映氣流受限的嚴重程度，不能反映氣道炎癥狀態，肺表面活性蛋白D（SP-D）是一種炎癥標志物，在COPD 的病理生理中起一定作用，本研究通過觀察COPD 急性加重期不同肺功能分級患者血清SP-D水平的變化，探討SP-D 與慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）及肺功能GOLD 分級的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2018年1～6月在我院呼吸內科住院治療的AECOPD患者131例，根據GOLD分級：1級30例，男18例，女12例，平均年齡（67.02±6.93）歲；2級30例，男16例，女14例，平均年齡（65.83±7.18）歲；3級37例，男19例，女18例，平均年齡（74.36±8.77）歲；4級34例，男17例，女17例，平均年齡（75.53±7.75）歲。AECOPD患者各GOLD 分級組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準①符合COPD 診治指南的診斷標準[4]；②AECOPD患者病情急性加重，需改變治療方案或者患者有咳黃膿痰、呼吸困難加重的表現；③近1個月內未使用激素。

1.3 研究方法AECOPD患者各肺功能GOLD 分級組入院第2 天后采集空腹外周血5ml，COPD 穩定期（AECOPD患者病情穩定后停止使用激素1個月后）采集空腹外周血5ml，室溫靜置30min，采用離心機（成都高分離心機有限公司）離心10min，采集上層血清，放入-80℃冰箱中冷凍備用。采用ELISA 法檢測SP-D水平（試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司）。

1.4 統計學方法數據分析采用SPSS 22.0 軟件，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，行Pearson 相關性分析，多組間比較采用F檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

AECOPD期患者血清SP-D水平為（165.09±16.72）ng/ml，明顯高于COPD 穩定期的（72.85±8.62）ng/ml，差異有統計學意義（t=32.917，P＜0.001）。隨著GOLD 分級的升高，AECOPD 期、COPD 穩定期血清SP-D水平也逐漸升高，差異有統計學意義（P＜0.05），AECOPD患者各GOLD 分級組SP-D水平均高于COPD 穩定期，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。AECOPD 期患者血清SP-D水平與GOLD 分級水平呈正相關（r=0.392，P=0.024）。

3 討論

COPD 導致患者生活耐力下降，不能從事重體力勞動。隨著疾病的不斷進展，肺功能逐漸下降，最終累及心臟等其他臟器，還可能發展為肺源性心臟病等常見的慢性呼吸道疾病，Inoue 等[5]研究表明，COPD患者骨折發生風險較大，原因是COPD患者的骨密度降低，骨量減少。COPD患者需長期使用吸入制劑，醫療費用高，且病情反復，給患者帶來巨大的經濟負擔。研究結果顯示，COPD 合并其他疾病醫療費用所占比例是COPD患者醫療總支出的1/2[6]。AECOPD 的原因大多為下呼吸道感染，臨床上又難以確定急性加重是否為感染引起，因此給治療帶來困難，并導致抗生素使用不合理。

有研究表明，輕度氣流受限的COPD患者完全依賴肺活量測定可能會低估臨床上重要的生理損害[7]，這是一個值得重視的問題，一方面，輕度的氣流受限也會導致患者耐力下降，甚至出現活動受限[8]；另一方面，特別是在年輕的受試者中，輕度氣流受限也可能是處于疾病的早期階段。值得注意的是，在大樣本觀察和生理學研究中，COPD患者在分期和嚴重程度上均與患者的平均年齡無顯著性差異[9]，這表明在一些受試者中，輕度氣流受限可能是該病的唯一生理表型，而在另一些受試者中，它可能代表肺功能逐漸惡化的第一階段。因此，我們認為有必要進一步分析和討論輕度COPD。已經證實，COPD 輕度加重的患者比重度患者更容易發生肺功能的急速下降[10]。

SP-D 的基因位于10 號染色體長臂上，是由肺泡Ⅱ型上皮細胞及克拉細胞合成分泌的多聚體糖蛋白[11]，主要作用是通過清除吞噬細胞，識別清除細菌、病毒、真菌以及蠕蟲與寄生蟲[12]。SP-D 還可以結合其他生物或非生物顆粒，加強氣道和潛在的其他部位的清除作用。因此，已知SP-D 聚集過敏原并幫助其去除[13]，增強基因組DNA和凋亡物質的清除，聚集并去除顆粒物質，并且在某些實驗條件下具有影響小鼠腸道微生物群的能力[14，15]。人SP-D 的凝集素活性有利于其與多種糖基化的微生物配體的相互作用，包括N-乙酰甘露糖胺（甘露糖胺）＞甘露糖＞巖藻糖[16]；SP-D 還被認為能與多種吸入性病原體結合，并能與糖類、脂質和核酸結合，具有特異性，從而啟動吞噬作用。Mackay 等[17]研究證實，在伴有嗜酸性和中性粒細胞混合炎癥的嚴重哮喘中，血清SP-D 升高，并富含SP-D 分解產物。血清SP-D水平越高，肺泡中性粒細胞浸潤和肺泡內毒素水平越低，反之，SP-D水平越低，肺泡中性粒細胞浸潤和肺泡內毒素水平越高。結果表明，高循環SP-D水平可提示高度活躍的疾病和進展，而低水平可反映肺組織的損傷，因此肺氣腫更為嚴重[18]。

本研究表明，COPD 穩定期血清SP-D水平低于AECOPD 期（P＜0.05），AECOPD 期不同肺功能分級SP-D水平不同，GOLD1級組SP-D水平明顯低于其他3組，GOLD2級組SP-D水平低于GOLD3級、4級組，GOLD3級組低于GOLD4級組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；COPD 穩定期隨著GOLD分級的升高，血清SP-D水平逐漸升高，差異有統計學意義（P＜0.05），且SP-D水平與GOLD 分級呈正相關，GOLD 分級越高，SP-D水平越高，說明SP-D水平與肺功能分級有明顯關系，臨床上可以通過檢測SP-D水平來評估患者肺功能及氣道炎癥的嚴重程度，可以此指導吸入制劑的應用，AECOPD 期SP-D水平高于COPD 穩定期患者，可能為下呼吸道感染引起局部組織炎癥損傷，炎癥物質進入肺循環產生免疫反應，AECOPD患者血清SP-D水平明顯升高，且與肺功能分級有關，可對臨床上難以完善肺功能檢查的患者提供幫助，指導用藥，對COPD的進展有指導意義。