紫外線照射帶狀皰疹致神經痛機制的研究進展

楊佳赫,韓思宇,張興瑞,張雪茹,于 津,劉忠良

(1.吉林大學護理學院,吉林 長春130021；2.吉林大學第二醫院，吉林 長春130041)

人體首次感染水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella Zoster Virus,VZV)后可引起水痘，患者皮損消退后病毒無法被完全清除，待患者免疫力低下病毒再次活躍形成帶狀皰疹(Herpes Zoster,HZ)，HZ皮損消退后，部分患者疼痛感持續存在，這種慢性疼痛綜合征即帶狀皰疹后神經痛(Postherpetic Neuralgia,PHN)[1]，PHN嚴重影響患者的日常生活，給患帶來巨大的痛苦。研究發現紫外線(Ultraviolet Ray,UV)照射治療PHN取得了很好的效果[2]，以下是結合近年來PHN的發生以及UV緩解疼痛的機制方面的研究進展做出的綜述。

1 神經敏化

1.1 PHN患者外周、中樞神經敏化

PHN患者的超敏感性疼痛主要來源于外周、中樞神經的敏化現像。外周敏化的原因可分為兩種。其一，炎癥或損傷致使組織內炎癥介質異常釋放，并伴有傷害性感受器的閾值降低。一般情況下傷害性感受器處于靜息狀態且不會對有害刺激反應過激，病毒大量復制后外周神經和神經節受損，從而引發C類纖維的傷害性感受器出現以下現象：感受閾值降低、對閾上刺激的反應興奮性增強、損傷性放電[3]。其二，神經愈合不正常造成外周神經異常耦聯，即異常軸突在背根神經元與交感神經新生軸突形成功能耦聯從而影響痛覺傳導，在這種新的功能耦聯形成的情況下，即使是正常的非傷害性刺激也會引發、增強痛敏神經元的活動[4]。而中樞敏化的原因主要是疼痛信號的傳入被放大，導致疼痛信號傳遞被放大的原因有二。一是由于中樞神經系統的γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)表達降低，導致傳入傷害性信號的初級神經末梢持續興奮，致使這種興奮中痛覺輸入被放大[5]；二是由于脊髓及其以上的疼痛相關神經元的興奮性增強[6]，丘腦對疼痛調制環路的功能改變[7]，從而引起疼痛信號的傳遞被放大。痛覺輸入增多、傳導增強，雙重作用下，中樞神經被敏化。

1.2 UV對外周、中樞神經的作用

UV也可作用于神經從而緩解PHN，當UV作用于外周神經：①可以降低交感神經節的興奮性，增長感覺時值，提高痛閾，達到一定程度的止痛效果[8]，②可以促進局部血液循環，溫度升高，新陳代謝加快，緩解因缺血導致神經供氧不足引起的疼痛。③可以促進膠原的分泌和合成，針對PHN患者神經末梢內神經肽含量下降以及酪氨酸合成蛋白速度下降有治療作用。當UV作用于中樞神經：強紅斑量紫外線照射引起的紅斑刺激對大腦感覺區域的痛覺興奮區產生抑制或干擾，而使痛覺減弱或消失[9]。除此之外，照射治療可以刺激角質形成細胞釋放內皮素-1以及纖維細胞生長因子，促進纖維細胞的生長來延緩有髓纖維的消失，從而緩解PHN[10]。

2 免疫調節

2.1 PHN患者炎癥反應被激活

炎癥反應的激活是PHN的特征性表現之一。在PHN患者體內，Th1與Th2分泌炎癥因子的平衡狀態被破壞，炎癥反應被激活，導致神經細胞被異常浸潤、血液循環障礙、炎癥介質異常釋放等致痛因素產生，間接地影響痛覺的產生[11]。

目前研究發現，以下因素均可直接或間接影響PHN患者體內的免疫系統：①外周神經損傷后，局部會分泌并匯集大量的神經生長因子、趨化因子、緩激肽、組胺等疼痛介質。這些因子除了可以直接造成疼痛外，還可以活躍小膠質細胞,分泌炎癥因子，引起血清內炎細胞因子含量異常[12，13]。②P物質(Substance P,SP)是一種重要的神經源性炎性介質。PHN患者血清中SP 表達量顯著高于健康人群[14]，SP還可激發介導淋巴細胞或巨噬細胞釋放多種炎性介質，導致瀑布式炎性級聯反應，造成持續性的神經損害和疼痛癥狀[15]。此外，降鈣素能夠抑制P物質降解、增加炎癥介質分泌，進而增加疼痛程度[16，17]。③維生素D缺乏會使PHN患者疼痛更加顯著。維生素D具有減少膠質炎癥和抑制一氧化氮產生的能力，維生素D缺乏會激發炎癥反應[18]。④在PHN動物模型中，自噬激活神經元的炎癥而參與疼痛的形成與維持[19]。在PHN模型的脊髓組織中 LC3II/I 比值明顯增加[20]，表明PHN患者體內自噬被激活。⑤PHN患者血清中CD4+、CD25+調節性T細胞(Treg細胞)數量相對增加，在轉化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)與炎癥因子IL-6的共同作用下，轉錄因子STAT-3與ROR-γ表達明顯增多，使初始CD4+T淋巴細胞形成Th17細胞，釋放炎癥因子如IL-17等，參與機體的炎癥反應[21]。

2.2 UV照射對免疫調節的作用

UVC適量照射能夠影響酶的活性、擴張血管、改良血流動力學狀態、增加組織血液供應、加快代謝產物和炎癥產物的排出，誘導致痛物質分解轉化而減弱PHN反應[22]。

目前研究發現，UV可以通過以下方面調節PHN患者體內的免疫系統：①UVC單次照射皮膚可以促進神經末梢P物質的釋放，產生大量P物質與朗格漢斯細胞(Langerhans Cells,LC)表達的P物質受體結合,調動人體的免疫反應[23]，隨著時間的延長，人體免疫系統的自我調節功能與UV的免疫抑制功能相互作用，使得疼痛介質P物質含量降低，從而緩解疼痛。②UV照射促進維生素合成D3的形成，同時促進鈣質吸收，提升血清中1,25(OH)2D3濃度，削弱炎癥反應程度，降低毛細血管的通透性，改善瘙癢、疼痛癥狀。③UV照射抑制T淋巴細胞增殖，使TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-17等炎癥因子的分泌受到抑制，并誘導產生IL-8,IL-10,IL-12,IL-15等炎癥因子[24,25]，從而重塑機體內炎癥因子的平衡狀態達到免疫平衡。④UV照射可以提高機體防御免疫功能，從而達到控制、消散炎癥的目的，使激肽類炎性產物吸收加快[26,27]。

總之，炎癥因子的異常分泌是引起PHN的主要原因之一。PHN患者大多數免疫力低下，交感神經異常引起血供不足，加長了炎癥反應時間，更加影響了炎癥因子的釋放及消散。根據近年來紫外線對于炎癥反應作用的進展報告，紫外線可以通過以上機制對PHN患者的炎癥反應起作用。

3 受體異常

3.1 PHN患者受體異常

PHN患者體內的受體發生了十分復雜的變化， Jean-Marc G等人為了從這方面探究PHN的發生機制，用大鼠造PHN模型，并對比背根神經節與VZV調控的基因得出15對受體基因，并對這些基因調控的受體進行測驗，結果發現縮膽囊素受體(Cholecystokinin A receptor,CCKAR)、煙堿型膽堿能受體-3(nicotinic acetylcholine receptors-3，nAChRs-3)、煙堿型膽堿能受體-4(nicotinic acetylcholine receptors-4，nAChRs4)，神經營養酪氨酸激酶受體II型(NTRK2)、P2X門控離子通道(PX2 Receptor，P2RX)、瞬時受體電位陽離子通道V1(Transient Receptor Potential-V1,TRPV1)、Nogo蛋白受體 (nogo receptor,NgR)、死亡受體6(death receptor 6,DR6)、G蛋白耦連受體-56(G protein coupled receptor kinases， GRKs)、白細胞介素-17受體(Interleukin-17 receptor， IL-17R)表達上調，白細胞介素-13受體(Interleukin-13 receptor，IL-13R)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達下調[28]。

結合以上提及的12對受體基因以及現階段研究進展來看，以上受體主要通過三方面影響PHN的發生發展，即：離子的傳導、軸突的再生、炎癥反應。影響離子的傳導的受體有：TRPV1、P2X、nAChRs，影響軸突再生的受體有：NgR、DR6、EGFR，影響炎癥反應的受體有：nAChRs、DR6、IL-17R、IL-13R。①從離子的傳導來看，離子通道TRPV1被認為是引起PHN的最關鍵因素，潘惠麟教授通過給大鼠腹腔注射瞬時受體電位香草酸亞型1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1，TRPV1)激動劑樹脂毒素(Resiniferotoxin，RTX)來建立PHN模型，電針治療也是通過恢復TRPV1陽性感覺神經元和RTX損傷的神經末梢來改善PHN大鼠的疼痛，這些足以證明PHN的發生與TRPV1的激活有著必然聯系[29]。P2X3受體被腺苷5-三磷酸(adenosine 5′-triphosphate,ATP)激活后可會促進Na+，Ca2+的內流和K+的外流，nAChRs激動后也會引起Na+、Ca2+、K+的異常流動[30,31]，從而產生劇烈的疼痛。②從軸突再生來看，大量動物實驗證明，敲除了Nogo基因的大鼠神經纖維會大量再生，而NgR被激活， Nogo蛋白受體增多，則會限制神經再生[32]。DR6通過抑制調節少突膠質細胞的存活、成熟和髓鞘形成等功能，抑制軸突再生[33]。EGFR則通過 PI3K/Akt 信號通路激活和信號通路的底物(mammalian target of rapamycin，mTOR)，提高神經元的內在生長能力[34]。③從炎癥反應來看， nAChRs、DR6、IL-17R、IL-13R受體在調節促炎細胞因子和抑炎細胞因子的表達中起重要作用[35-39]。

3.2 UV對各受體的作用

結合PHN患者各受體的異常模式來探究UV對PHN的治療作用，我們發現UV照射能夠通過以下機制緩解PHN。

對于通過影響離子傳導而影響PHN的各受體來說， UV照射可以激活nAChRs和TRPV1，而抑制P2X3。有文獻報道，煙堿ACh受體(nAChR)介導的電流通過籠狀碳酰膽堿的快速和局部UV激光光解在70 mV的保持電位下引發，這也側面說明了UV對于nAChR存在激活作用[40]。同樣地，UV照射后，患者體內TRPA1等通道蛋白迅速激活或磷酸化[41]，并且可以誘導TRPV1在HACAT細胞中從胞內囊泡轉移到細胞膜[42]介導UV誘導的角質形成細胞基質金屬蛋白酶和促炎細胞因子[43]，其具體過程分為三步：①Src激酶介導TRPV1從細胞質內的囊泡運輸到細胞膜。②在TRPV1被運輸到細胞膜后，其他激酶如蛋白激酶C(PKC)和Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)磷酸化TRPV1的細胞內殘基，包括第502位絲氨酸和第705位蘇氨酸，導致TRPV1的構象變化。結果，TRPV1通道被打開，鈣離子進入細胞，通過增加維生素D形成，使機體對鈣的吸收增加，從而起到脫敏作用[44]。③信號轉導例如MAPK信號通路導致NF-κB和AP-1的激活，從而誘導促炎細胞因子和MMP-1的形成。而對于P2X3受體，有實驗證明，紫外閃光照射后會產生以納摩爾計量濃度的ATP，這種低濃度的ATP持續作用于大鼠背根神經節新鮮分離的神經元的天然P2X3受體，可引起P2X3受體電流激活和衰減的顯著減速[45]，證明了UV的抑制作用。

對于影響軸突再生的受體DR6和EGFR來說：①低劑量紫外線只能選擇性地減少誘餌受體，而不會影響DR6水平[46]；②Manuel Correial等人的實驗表明EGFR結合結構域的3D結構在UV照射下會發生構象變化，二硫橋斷裂和色氨酸和酪氨酸光產物如二酪氨酸，N-甲酰基犬尿氨酸和犬尿氨酸的形成，損害了與EGF競爭結合EGFR的EGFR特異性抗體的正確結合[47]。

針對影響免疫調節的IL-17R，UV照射起到調節免疫反應的作用。在李輝等人的實驗中，使用紫外線分別處理IL-17受去除和IL-17受體未去除的小鼠，結果表明，在紫外線處理的IL-17R去除小鼠中，調節性T細胞的系統性免疫抑制和發育受到抑制[48]。然而，現階段仍缺乏UV對離子通道蛋白及其受體作用具體機制的充分研究，故在此方面研究紫外線緩解PHN的機制有重要意義。

4 結論

VZV感染后可以引起水痘、HZ等傳染性極強的疾病，若治療不及時，可能會留下嚴重的后遺癥。通常認為PHN的發生與炎癥和皮損的治療不及時有關。UV可促進照射部位皮損的修復、促進患處血液循環，增強物質代謝，提高組織中酶活性，同時起到消毒、止痛、脫敏作用，提高吞噬細胞及分泌抗體的功能，從神經、免疫、受體三個方面全方位治療PHN。

然而,UV緩解PHN的機制,在不同的方面研究進程各不相同：在免疫調節方面其研究已經接近成熟,只是在治療前后炎癥因子的變化方面的研究結論尚未統一。然而在神經以及受體方面,現階段沒有詳細的研究闡述其治療機理,研究紫外線對于PHN的治療作用,從這幾方面入手進行研究具有重要意義。