慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良與腸道菌群紊亂之間關(guān)系的研究

孫 鈺，劉 鋒，李 娜，楊 爽

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

慢性腎臟病(CKD)是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常；或不明原因的GFR下降(≤60 ml/min)超過(guò)3個(gè)月。據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年我國(guó)慢性腎臟病的發(fā)病率為12.8%，約1.195億人[1]。慢性腎臟病已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，不僅由于其高發(fā)病率及死亡率，同時(shí)它也是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是該人群死亡的主要原因之一[2]。當(dāng)腎臟病進(jìn)展至終末期時(shí)，則需要腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎移植，不僅影響患者的生活質(zhì)量，容易引起相關(guān)并發(fā)癥，同時(shí)也給患者和國(guó)家?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，人們開(kāi)始逐漸重視CKD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，腸道菌群與其存在復(fù)雜的關(guān)系。

1 慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良

蛋白質(zhì)—能量消耗(PEW)的概念是由國(guó)際腎營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)(ISRNM)于2008年提出的，指在慢性腎臟病中發(fā)生的蛋白質(zhì)能量不足和分解代謝變化，是導(dǎo)致慢性腎臟病高發(fā)病率和死亡率的原因之一[3]。其特點(diǎn)是營(yíng)養(yǎng)和熱量攝入不足、體重指數(shù)(BMI)降低、低白蛋白血癥、微炎癥狀態(tài)和進(jìn)行性骨骼肌消耗[4]。發(fā)生蛋白質(zhì)—能量消耗的原因很多，包括慢性腎臟病患者飲食限制和食欲差導(dǎo)致的食物攝入不足、激素水平失衡、微炎癥狀態(tài)、代謝功能異常等[5]。目前對(duì)于PEW尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)估慢性腎臟病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，由于各研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)不良在CKD的不同階段發(fā)病率為20%-50%不等[6]。許多CKD患者存在不同類(lèi)型的營(yíng)養(yǎng)不良，然而多數(shù)患者都未接受正規(guī)營(yíng)養(yǎng)治療，大部分醫(yī)院也沒(méi)有評(píng)估和監(jiān)測(cè)CKD患者營(yíng)養(yǎng)狀況的標(biāo)準(zhǔn)和措施，我們應(yīng)提高對(duì)慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良的重視。根據(jù)ISRNM提出的PEW概念，營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估需基于臨床、人體指標(biāo)測(cè)量、身體成分參數(shù)、激素水平及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等進(jìn)行綜合評(píng)定，且營(yíng)養(yǎng)不良是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，需要對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行初步評(píng)估并隨后進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在臨床實(shí)踐中執(zhí)行較為困難。后來(lái)，Moreau Gaudry等人提出了一種新的簡(jiǎn)化分類(lèi)法，增加了一個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)，即血肌酐/人體表面積(Scr/BSA)代替肌肉消瘦類(lèi)別中隨著時(shí)間的推移而減少的肌肉質(zhì)量[7]，它易于測(cè)量，并且可以早期診斷蛋白質(zhì)消耗，不需要等待3-6個(gè)月觀察肌肉質(zhì)量的損失，就可以做出診斷并實(shí)施治療措施。

2 慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂

人體腸道內(nèi)微生物群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含有100多萬(wàn)億個(gè)微生物細(xì)胞，包括擬桿菌、鏈球菌、乳酸菌等，其中97%為厭氧菌，它們與人體處于健康的共生關(guān)系，可以保護(hù)宿主不受病原體侵害、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、代謝碳水化合物和脂類(lèi)物質(zhì)等保持營(yíng)養(yǎng)平衡[8]。有相關(guān)研究報(bào)道，與健康對(duì)照組相比，慢性腎臟病患者中腸道菌群的構(gòu)成存在差異，當(dāng)腸道內(nèi)菌群失調(diào)時(shí)，腸道源性尿毒癥毒素如硫酸吲哚酚、對(duì)甲酚硫酸鹽、三甲胺氧化物、胺、脂多糖等物質(zhì)的積累，導(dǎo)致腸道屏障功能受損、細(xì)菌易位，毒素入血引起全身炎癥反應(yīng)、腎臟微炎癥狀態(tài)、腎小球和腎小管的損傷，加速了腎功能的進(jìn)展[9,10]。

近期有研究介紹了腸道微生物群在慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中的重要性。呂晨蕭等人[11]，通過(guò)16s rDNA 測(cè)序技術(shù)研究 CKD5 組( CKD5-NHD 組和 CKD5-HD 組) 與健康對(duì)照組腸道菌群構(gòu)成的差異，結(jié)果顯示，健康對(duì)照組中,擬桿菌門(mén)、γ-變形菌綱、腸桿菌科等占優(yōu)勢(shì)，在慢性腎臟病透析患者組中,腸球菌科、真細(xì)菌屬、紅桿菌科等豐度較高，而在慢性腎臟病非透析組中,放線菌門(mén)、雙歧桿菌屬、紅蝽菌目等為主要優(yōu)勢(shì)菌群。由于腸道微生物菌群失調(diào)，食物進(jìn)入腸道時(shí)，蛋白質(zhì)和胃腸道中其他含氮物質(zhì)的細(xì)菌發(fā)酵增加而致使尿毒癥毒素的產(chǎn)生和積累；另外由于腸上皮細(xì)胞屏障的損害以及腸道微生物群的改變，內(nèi)毒素和細(xì)菌進(jìn)入血流，所致內(nèi)毒素和細(xì)菌在胃腸道中的易位。這些以腸道為中心的改變會(huì)對(duì)CKD患者產(chǎn)生相關(guān)的系統(tǒng)性后果[12]，病原菌及毒素穿過(guò)腸壁侵入腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、脾臟及血液，激活全身免疫系統(tǒng)，促進(jìn)其釋放大量的細(xì)胞因子、炎癥因子、氧自由基等細(xì)胞有毒物質(zhì)，再次加重腸粘膜本身的炎性損傷，氧化應(yīng)激又可促進(jìn)細(xì)胞和內(nèi)毒素的移位，形成惡性循環(huán)。

3 慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良與腸道菌群紊亂

3.1 慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良與微炎癥狀態(tài)

蛋白質(zhì)—能量消耗與微炎癥通常同時(shí)發(fā)生于慢性腎臟病患者中，兩者互相作用，被稱為營(yíng)養(yǎng)不良—炎癥復(fù)合體綜合征(MICS)[13]。目前，營(yíng)養(yǎng)不良和微炎癥被認(rèn)為是慢性腎臟病患者預(yù)后不良的重要因素之一。微炎癥狀態(tài)在慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生中起到重要作用。促炎性細(xì)胞因子通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶，增加糖皮質(zhì)激素水平、直接誘導(dǎo)骨骼肌胰島素和IGF-1抵抗，從而損害IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)，破壞肌肉生長(zhǎng)[14]。另外，多項(xiàng)研究表明，高循環(huán)水平的IL-6會(huì)導(dǎo)致炎癥性肌肉蛋白的丟失，在一定程度上，這些丟失是由IL-6信號(hào)的改變引起的，這種改變是由于包括血清淀粉樣蛋白a在內(nèi)的急性期蛋白，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活因子3和細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3損害胰島素/IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)的相互作用產(chǎn)生的[5]。有動(dòng)物試驗(yàn)研究證明，給動(dòng)物輸注腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)分解增加，致使肌肉萎縮[15]。血清白蛋白可以反映內(nèi)臟蛋白質(zhì)儲(chǔ)存的情況，可作為蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，有研究顯示，炎癥與白蛋白濃度下降有關(guān)，可降低白蛋白的合成和半衰期[16]，導(dǎo)致低白蛋白血癥。炎性細(xì)胞因子也可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低食欲[17]，減少蛋白質(zhì)和能量的攝入，使白蛋白合成減少，加重低白蛋白血癥。微炎癥導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的改變、血白蛋白的減低等，均導(dǎo)致慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。

3.2 慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂與微炎癥狀態(tài)

導(dǎo)致慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的因素有很多，其中腸道菌群紊亂是重要因素之一。Vaziri[18]等人通過(guò)對(duì)慢性腎臟病患者和健康人群糞便的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者腸道菌群較健康人群發(fā)生了改變，腸桿菌科、短狀桿菌、假單胞菌科、鹽單胞菌科和發(fā)硫菌屬等菌群顯著增加，而乳桿菌科等對(duì)人體有益菌屬較健康人群下降。在CKD患者中腸道菌群失調(diào)，能直接或間接的誘導(dǎo)腎臟微炎癥狀態(tài)和全身炎癥反應(yīng)，腎臟微炎癥狀態(tài)是具有隱匿性及持續(xù)性的免疫狀態(tài)，慢性腎臟病患者血液中高C-反應(yīng)蛋白(CRP)可上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞(CD320)受體的表達(dá)，CD320活化可觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)[19]。另外含有腸桿菌科和變形桿菌科的革蘭陰性菌增多時(shí)，可通過(guò)破壞腸道粘膜屏障功能、增加腸道通透性，增加輔助性T細(xì)胞17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比率，使脂多糖和細(xì)菌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[20]。除CRP外，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素包括IL-1、IL-6等引起的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)均可導(dǎo)致慢性腎臟病患者微炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)，使患者長(zhǎng)期處于腎臟微炎癥狀態(tài)。食物中的酪氨酸和色氨酸通過(guò)腸道微生物群中的厭氧菌發(fā)酵產(chǎn)生對(duì)甲酚和吲哚，吸收后這些化合物在肝臟中進(jìn)一步代謝生成對(duì)甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽[21]。有研究顯示，對(duì)甲酚硫酸鹽和吲哚硫酸鹽的積累可誘導(dǎo)炎癥，損害腎小管細(xì)胞，促進(jìn)腎纖維化和腎小球硬化，導(dǎo)致CKD進(jìn)展[22]。

有實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)把慢性腎臟病患者及健康人腸道菌群移植到SD大鼠腸道，移植CKD患者腸道菌群的SD大鼠體脂比、體重、血白蛋白及膽固醇等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)較移植健康人腸道菌群的SD大鼠低，表明慢性腎臟病患者腸道菌群紊亂與慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生有關(guān)[23]，微炎癥在慢性腎臟病腸道菌群紊亂和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)兩者之間起到關(guān)鍵作用。