亞臨床甲減與心血管相關(guān)疾病研究進(jìn)展

王 璇 劉東方

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科 重慶 400000)

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）簡(jiǎn)稱(chēng)亞臨床甲減，是指僅有血清促甲狀腺素（TSH）水平升高，而游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）等水平正常的一種內(nèi)分泌代謝性疾病。亞臨床甲減的患病率因性別、碘營(yíng)養(yǎng)狀況、年齡等因素而各不相同。在我國(guó)實(shí)行食鹽加碘后，Shan等[1]調(diào)查了華東和華中10個(gè)城市的15008名成年人的碘營(yíng)養(yǎng)狀況及甲狀腺疾病流行病學(xué)，研究顯示調(diào)查人群亞臨床甲減患病率為16.7%。心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一。許多研究表明亞臨床甲減與心血管疾病有關(guān)，包括高血壓、冠心病、心力衰竭、脂質(zhì)代謝異常、胰島素抵抗等[2][3][4]，本文將進(jìn)一步闡述亞臨床甲減與心血管疾病相關(guān)研究進(jìn)展。

一、病因

自身免疫性甲狀腺炎是亞臨床甲減的首要病因，如橋本甲狀腺炎、特發(fā)性甲狀腺炎等，但在部分病例中未檢測(cè)到甲狀腺過(guò)氧化物酶和/或甲狀腺球蛋白抗體。在這類(lèi)患者中，甲狀腺超聲檢查可以提供甲狀腺損傷的早期證據(jù)。TSH水平明顯升高和抗甲狀腺抗體水平升高的個(gè)體，尤其是女性，更容易進(jìn)展為臨床甲減[5]。甲狀腺切除術(shù)、放射性碘治療或頸部外部放射治療、碘攝入過(guò)量也是導(dǎo)致甲狀腺功能減退的病因。許多藥物（含碘化合物、胺碘酮、酪氨酸激酶抑制劑、干擾素、碳酸鋰）可引起短暫或永久性甲狀腺功能減退。

（一）亞臨床甲減與冠心病

目前已經(jīng)有許多關(guān)于亞臨床甲減與冠心病相關(guān)研究報(bào)道，但是目前一些數(shù)據(jù)相互矛盾。Cappola等[6]人的一項(xiàng)大型前瞻性研究表明沒(méi)有明確證據(jù)顯示亞臨床甲減與冠心病等心血管疾病有關(guān)，這與Rodondi等[7]前瞻性研究結(jié)果一致。而Walsh等[8]的研究表明亞臨床甲減患者冠心病患病率明顯高于正常甲狀腺功能受試者，在調(diào)整心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，亞臨床甲減患者冠心病患病率仍顯著升高，這表明亞臨床甲減可能是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中55287參與者進(jìn)行個(gè)體病例數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，當(dāng)按TSH升高程度分層時(shí)，冠心病風(fēng)險(xiǎn)隨血清TSH濃度增加而增加，特別是當(dāng)TSH≥10mIU/L時(shí)，冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)及冠心病死亡均顯著增加[2]。亞臨床甲減患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)并不因TPOAb狀態(tài)而不同[9]。

對(duì)接受PCI術(shù)的936名進(jìn)行為期3.1年的隨訪，其中100名患者被診斷為亞臨床甲減。與正常甲狀腺組相比，亞臨床甲減組重復(fù)血管重建、心源性死亡和復(fù)合事件發(fā)生得更頻繁[10]。但目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)闡明甲狀腺激素治療是否能改善亞臨床甲減患者PCI術(shù)后的臨床結(jié)局。

（二）亞臨床甲減與心力衰竭

心肌對(duì)循環(huán)甲狀腺激素水平非常敏感，甲狀腺激素狀態(tài)的改變可導(dǎo)致心力衰竭，心力衰竭本身可改變甲狀腺激素狀態(tài)。亞臨床甲減和低T3綜合征是心力衰竭中最常見(jiàn)的甲狀腺激素變化[11]。Gencer等[12]的一項(xiàng)基于個(gè)體參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析表明，隨著TSH水平升高或降低，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加，尤其是當(dāng)TSH水平≥10.0mIU/L或TSH＜0.10mIU/L時(shí)。Chen等[13]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭患者TSH水平與預(yù)后之間關(guān)系的前瞻性研究。他們對(duì)5599名確診為心力衰竭的患者進(jìn)行了隨訪，中位隨訪期略超過(guò)14個(gè)月。結(jié)果顯示，高TSH水平和低TSH水平都與死亡率增加有關(guān)，TSH＞10mIU/L的受試者死亡率增加了兩倍以上。Hayashi等[14]研究表明亞臨床甲減是急性心力衰竭患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

（三）亞臨床甲減與脂代謝異常

亞臨床甲減與血脂之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。在美國(guó)第三次國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey III， NHANES III）數(shù)據(jù)庫(kù)的8586名40歲以上的成年人中，調(diào)整年齡、種族、性別和降脂藥物等影響因素后，亞臨床甲減與總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）或HDL-C的變化無(wú)關(guān)[15]。與之相反的是科羅拉多州的一項(xiàng)涉及25862人的甲狀腺疾病調(diào)查研究顯示， 亞臨床甲減患者TC、TG和LDL-C明顯高于正常甲狀腺受試者[16]。具有小而致密的低密度脂蛋白顆粒的致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)模式與較高的TSH(＞10mIU/l)相關(guān)[17]，因此表明TSH水平升高與血脂異常相關(guān)。甲狀腺激素的細(xì)微變化對(duì)血漿VLDL-TG濃度有顯著的影響，在亞臨床甲減組中發(fā)現(xiàn)血漿VLDL-TG濃度高于甲狀腺功能正常者和甲狀腺功能亢進(jìn)者，這是由于肝臟分泌大量富含TG的VLDL顆粒[18]。這有助于解釋與亞臨床甲狀腺功能障礙相關(guān)的TG的變化。另一種探索TG代謝的方法是通過(guò)檢測(cè)餐后高脂血癥，它是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。Arikan等[19]也比較了甲狀腺正常、臨床甲減和亞臨床甲減患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者餐后8小時(shí)TG水平高于對(duì)照組。年齡是高脂血癥的既定危險(xiǎn)因素，在中國(guó)開(kāi)展的REACTION研究表明，在調(diào)整常見(jiàn)混雜因素和甲狀腺激素后，隨著TSH升高，TC及LDL-C水平相應(yīng)升高。在60-69歲的中老年受試者中，與年輕受試者相比，輕度（TSH＜10mIU/L）和顯著（TSH＞10mIU/L）SCH分別增加了TC約1.03倍和1.36倍，LDL-C約增加了1.19倍和1.65倍，在中度老年受試者中，TSH對(duì)總膽固醇和LDL-C水平的影響強(qiáng)于年輕受試者，這表明促甲狀腺激素可能會(huì)加重與年齡相關(guān)的血脂異常患病率的增加[20]。

（四）亞臨床甲減與心律失常

既往許多研究已經(jīng)闡明甲狀腺功能亢進(jìn)與房顫相關(guān)，鹿特丹研究表明處于正常范圍的上限的甲狀腺功能與房顫風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[21]。甲狀腺功能減退與許多心血管危險(xiǎn)因素及心血管疾病相關(guān)，這些因素可能是導(dǎo)致房顫發(fā)生的原因。而弗雷明翰心臟研究表明，甲狀腺功能減退與10年房顫發(fā)病率沒(méi)有顯著的相關(guān)性[22]。Baumgartner等[23]對(duì)11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，表明亞臨床甲減的受試者中，基線時(shí)的TSH與房顫發(fā)生率沒(méi)有顯著相關(guān)性。

Bakiner等[24]在他們的亞臨床甲減病例中檢測(cè)到延長(zhǎng)的QTc間期，并且TSH水平與QTc呈正相關(guān)。丹麥學(xué)者對(duì)甲狀腺功能異常患者的心電圖改變進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在亞臨床患者中p波持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，PR間隔更長(zhǎng)，電壓較低，但隨著年齡的增長(zhǎng)，低電壓的存在并不明顯[25]。

（五）亞臨床甲減與血壓

臨床甲狀腺功能障礙與血壓的相關(guān)性已被證實(shí)。一般情況下，臨床甲狀腺功能減退可導(dǎo)致舒張壓升高。既往有學(xué)者探討了TSH與血壓之間的關(guān)系。一項(xiàng)為期11年的前瞻性隊(duì)列研究得出結(jié)論，在參考范圍（0.45-4.5mIU/L）內(nèi)，高TSH水平可能與未來(lái)輕度升高的血壓水平有關(guān)[26]。另一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究，在調(diào)整基線時(shí)的年齡、性別、吸煙狀況、體重指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)后，多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)基線時(shí)的血清TSH和隨訪時(shí)的血壓水平之間沒(méi)有關(guān)系[27]。Cai等[28]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，得出亞臨床甲減與收縮壓和舒張壓升高有關(guān)。然而，該研究只包括7個(gè)橫斷面研究，并且沒(méi)有考慮年齡的影響。Ye等[29]一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，年齡是導(dǎo)致亞臨床甲減與正常甲狀腺組之間血壓差異的主要原因。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)性別可能是另一個(gè)影響因素。Duan等[30]一項(xiàng)橫斷面研究?jī)H在女性中觀察到亞臨床甲減的收縮壓、舒張壓和脈壓明顯高于正常甲狀腺組。但是，Chen等[31]在學(xué)齡男性受試者觀察到這種聯(lián)系。然而也有研究發(fā)現(xiàn)在青少年和兒童中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)性別差異[32]。Zhang等進(jìn)行了這個(gè)主題的最大的觀察性研究，該研究共涉及13380名參與者，表明亞臨床甲狀腺功能減退的女性比男性更容易發(fā)生高血壓。

（六）亞臨床甲減與長(zhǎng)期臨床結(jié)局

既往有研究表明處于正常值高限的TSH與全因、心血管疾病和癌癥死亡率的增加相關(guān)。臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明，與正常甲狀腺受試者相比，亞臨床甲減患者的BMI更高，高脂血癥、糖尿病和高血壓的發(fā)生率更高。此外，在調(diào)整上述混雜因素后，亞臨床甲減與全因和心血管疾病死亡率的增加風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。TSH升高的急性心肌梗死患者的臨床預(yù)后更差，TSH升高是急性心肌梗死患者全因死亡率的預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)包括458名特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭患者的隊(duì)列研究表明，在這些患者中，甲狀腺功能障礙和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在明確的聯(lián)系，甲狀腺功能減退是致死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子（HR 4.189；95%CI，2.118-8.283），其次是低T3綜合征（HR 3.147；95%CI，1.558-6.355）和亞臨床甲減（HR 2.869；95%CI，1.817-4.532）。在Rodondi等人以前的薈萃分析中，亞臨床甲減會(huì)增加患者全因死亡率，但是并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)既往存在心血管疾病的參與者有更高的風(fēng)險(xiǎn)[2]。然而，一些較新的研究表明，亞臨床甲減合并心血管疾病或潛在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的群體發(fā)生心血管疾病事件和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)高。一項(xiàng)對(duì)來(lái)自35個(gè)隊(duì)列研究的555530名參與者的大型薈萃分析顯示，與正常甲狀腺狀態(tài)相比，亞臨床甲減與心血管疾病事件和全因死亡率增加20%相關(guān)，而在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)組中該風(fēng)險(xiǎn)大于60%。

（七）亞臨床甲減與其他心血管指標(biāo)

動(dòng)脈僵硬度在患有亞臨床甲狀腺功能減退癥(伴或不伴自身免疫性甲狀腺炎)的患者中也會(huì)增加，在LT4治療后會(huì)降低。另一個(gè)評(píng)估動(dòng)脈硬化的參數(shù)和冠心病存在的預(yù)測(cè)因子是臂踝脈搏波速度（baPWV），在亞臨床甲減患者中有baPWV明顯升高的報(bào)道。目前有文獻(xiàn)報(bào)道了亞臨床甲減導(dǎo)致心包積液的病例，但是，這種情況很少見(jiàn)，并且這些患者心包積液的確切機(jī)制尚不完全清楚。

三、治療與展望

TRUST試驗(yàn)將737名65歲及以上患有亞臨床甲減參與者隨機(jī)分為L(zhǎng)T4組和安慰劑組。LT4對(duì)治療12個(gè)月后的甲狀腺功能減退癥狀和疲勞評(píng)分的主要結(jié)果沒(méi)有影響，對(duì)生活質(zhì)量、握力、認(rèn)知功能、血壓、體重、體重指數(shù)、腰圍、CIMT或頸動(dòng)脈斑塊厚度等次要結(jié)果也沒(méi)有影響。但是也有研究顯示，LT4治療可以使亞臨床甲減患者血清TC和LDL-C水平顯著降低。一般來(lái)說(shuō)，治療或不治療老年亞臨床甲減患者的決定不應(yīng)依賴(lài)于臨床癥狀，必須考慮過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最近的歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）指南，對(duì)患有亞臨床甲減的老年患者進(jìn)行治療應(yīng)該是個(gè)體化的，并且基于TSH升高的程度、患者的年齡和預(yù)期壽命、潛在的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素和伴隨疾病情況共同決定。甲狀腺功能障礙在糖尿病患者中很普遍。雖然目前還沒(méi)有評(píng)估LT4治療輕度TSH升高患者的潛在益處的前瞻性研究，但有研究表明LT4治療可以改善胰島素抵抗和血脂異常。另一方面，肥胖與血清TSH水平升高有關(guān)，但目前尚無(wú)關(guān)于LT4治療對(duì)與肥胖相關(guān)的血清TSH水平升高患者的影響的隨機(jī)試驗(yàn)。總而言之，治療或不治療亞臨床甲減仍有爭(zhēng)議，基于目前的了解，對(duì)已治療和未治療患者的診斷步驟、治療決策和臨床監(jiān)測(cè)方式都應(yīng)始終個(gè)性化。