生殖道支原體感染與不孕及不良妊娠結局相關性分析

陳秋燕 何 帆 胡麗娜

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 重慶 400010）

一、支原體概述

支原體是一種大小介于細菌和病毒之間的原核生物，也是目前所知能夠自我復制并獨立存活的最小原核細胞型微生物，其結構簡單，由三層細胞膜構成，缺乏細胞壁，因而對作用于細胞壁的β-內酰胺酶類抗生素不敏感，如青霉素和頭孢菌素類抗生素。支原體可進一步分為支原體屬、脲原體屬，其定植于人類、哺乳動物、鳥類、爬行動物、魚類等脊椎動物和植物中[1]。目前從人體內分離出支原體多達16種，其中7種具有致病性，且有6種以泌尿生殖道為主要定植部位，而與泌尿生殖道感染關系最為密切的包括解脲支原體(UU)、人型支原體(Mh)和生殖支原體(Mg)[2]。

1937年人們從Bartholin’s腺膿腫中分離出Mh，其也是最早發現的人類支原體[3]，隨后于1954年發現UU，Mg發現時間相對較晚，于1981年從兩名非淋菌性尿道炎男性患者的尿道拭子中分離出來[4]。解脲支原體根據其血清型不同，分為Parvo生物型和T960生物型兩種亞型，具有Parvo生物型特征的支原體稱為微小脲原體（Ureaplasma parvum，Up），具有T960生物型特征的支原體稱為解脲支原體(Ureaplasmaurealyticum，UU)[5]，有研究證明Up屬于人體正常菌群不具有致病性。

二、支原體流行病學

在育齡人群中，生殖道支原體感染率為15%~21%，而在女性不孕癥患者中支原體感染明顯增高，Uu為50%~80%，Mg為17%~19.6%，Mh為19.2%；男性不育患者中Uu、Mg、Mh檢出率分別為5%~42%、0.9%和23.8%[6]。生殖道衣原體、淋病奈瑟菌、細菌性陰道炎 (Bacterial vaginosis，BV)、人免疫缺陷病毒感染者及多個性伴侶者會增加支原體感染風險[7-8]。Verteramo等發現既往多次流產史、過早性生活（＜16歲），多個性伴侶是UU和Mh感染共同的危險因素，年齡偏小（＜25歲）和吸煙是UU感染的危險因素而與Mh感染無明顯相關性，相反Mh在＞40歲女性中更為常見。作者認為Mh作為定植于女性生殖道的一種機會致病菌，隨著年齡的增長及絕經后陰道菌群變化，其感染率隨之增加。女性患病率略高于男性，這與女性生殖道解剖特點有關[9]。

支原體檢測方法包括培養法、PCR檢測及免疫吸附法，培養法因方便、經濟、快速等特點是目前我國主要檢測手段，其中液體培養法使用最為普遍，但此法常因其他病原體污染而致假陽性，故其準確性不如后兩種檢測方法。Mg因培養周期長、培養難度大，目前僅極少數醫院開展檢測，且以核酸檢測為主[10]。

三、支原體與不孕不育的關系

不孕癥是一種由多種病因導致的生育障礙狀態，是生育期夫婦生殖健康不良事件。女性無避孕性生活至少12個月而未孕稱為不孕癥，于男性則稱為不育癥。因國家、民族和地區不同其發病率也略有差異，但總體呈逐漸上升趨勢，據估計世界范圍內不孕癥發病率為9%～30%，我國發病率7%～10%。然目前關于生殖道支原體感染是否是導致不孕的危險因素尚存爭議。

（一）支原體與男性不育

研究顯示，單純由男方因素所引起的不孕癥占8%～22%，21%～38%不孕原因中包含男方因素。在引起男性不育的眾多因素中，生殖道感染向來是關注的熱點與重點，約15%的男性不育與生殖道感染有關[11]。研究表明，生殖道支原體感染可致男性睪丸炎、附睪炎、前列腺炎及非淋菌性尿道炎等疾病，但感染是否會影響精液質量從而導致不育現觀點不一。Günyel等在其研究中發現生殖道支原體感染對精液質量影響在可生育和不孕夫婦間沒有差異[12]。另有人認為，支原體可入侵男性睪丸、附睪、輸精管及其他附屬性腺，從而干擾精子的產生、成熟及排出各個階段。張明哲等通過分析可育和不育男性精液UU感染情況，發現UU在不育組較可育組檢出率更高(35.12%VS 24.67%，P＜0.05)，同時與非感染組相比，感染組患者精子濃度、存活率、活力及正常形態百分比均明顯降低，差異有統計學意義[13]。Ahmadi發現Mh引起的無癥狀感染與男性不育有關，經抗生素治療后可提高精液質量[14]。Chuan Huang等通過對19098名不育患者的大樣本研究發現UU陽性者精液的前向運動力、總活力和精子正常形態百分比明顯低于陰性組，差異有統計學意義， 而Mh感染者與未感染者各項精液參數間未見明顯差異[15]。近期一項Meta分析顯示，UU與Mh與男性不育存在相關性，Mg和Up與男性不育無關[16]。

綜上認為，支原體導致不育的原因有以下幾點：（1）支原體與泌尿生殖道黏膜相接觸，其自身原生質膜與精子細胞膜相互融合，原生質內的有毒物質可直接損害精子，降低精子質量；（2）支原體融入精子細胞后，可導致精子頂體不完整、頸部粗腫或尾部粗糙等現象，從而降低精子前向活動力；（3）支原體感染后亦可造成生殖道免疫屏障損傷，引起局部或全身免疫反應，產生抗精子抗體（anti-sperm antibody，AsAb）或使細胞因子發生變化，進而導致不育

（二）支原體與女性不孕

在導致女性不孕的原因中，盆腔因素約占全部因素的30%～40%，且多數與盆腔感染及炎癥有關[11]。有研究發現不孕女性支原體感染率高于正常女性，認為生殖道支原體感染與不孕間存在相關性，其機制與炎性損傷及免疫應答有關。支原體感染后，黏附于泌尿生殖道黏膜，損害表層細胞，引發女性尿道炎、宮頸炎，若炎癥進一步上行感染，可引起子宮頸炎、子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫和盆腔粘連等從而導致不孕。生殖道局部免疫細胞激活可能是致使不孕的另一重要發病環節，該狀態對精子在女性生殖道中運行、精卵結合及早期胚胎形成可產生不利影響。于晨芳等研究發現UU感染不孕患者血清AsAb及抗子宮內膜抗體(antiendometrium antibody，AEMAb)均高于未感染者（60.2% VS 6.1%，49.6% VS 3.6%，均P＜0.05），UU感染不孕患者生殖道局部腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)，γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)水平均高于對照組（P＜0.05），且Logistic回歸顯示宮頸黏液TNF-α、IFN-γ水平與UU 感染不孕患者AsAb、AEMAb陽性呈正相關(P＜0.05)。這提示宮頸局部細胞因子的免疫激活可能與自身抗體對機體免疫調節有關，處于免疫激活狀態的細胞因子又可介導免疫應答，促使AsAb、AEMAb等抗體產生，兩者相互促進，互相誘導，致使機體免疫功能失調，最終導致不孕[17]。

但關于生殖道支原體感染與不孕、宮頸炎、盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）等的關系目前仍有爭論。Hershko等發現UU在女性不孕癥、宮頸炎、PID等疾病中作為病原體所起作用有限[18]。Sleha等未觀察到生殖道UU感染對女性生殖能力的潛在負面影響[19]。中國一項納入467名女性的病例對照研究中發現UU感染與宮頸炎具有相關性[20]。Sergio等發現Mg作為女性生殖道常見病原體之一，其感染與宮頸炎、子宮內膜炎、PID、不孕等相關[21]。一前瞻性研究發現Mg感染者子宮內膜炎風險增加13倍，另一病例對照研究顯示Mg陽性者PID風險增加6倍。澳大利亞一項包括558婦女的橫斷面研究中發現宮頸炎與Mg感染具有相關性，而與UU感染無相關性[22]。在一篇Meta分析中，有研究通過比較不孕女性和可生育女性宮頸樣本，結果發現不孕組支原體感染率明顯高于可生育組（32% vs 8%，P＜0.05），認為支原體感染作為不孕原因之一，建議對不明原因不孕患者進行支原體檢測[23]，然另有5項病例對照研究未發現UU與女性不孕之間的相關性。另一項生殖道標本檢查結果顯示UU、Mh在可生育夫婦和不孕夫婦間的檢出率沒有顯著差異，因此在進行不孕原因評估時，不建議對無明顯臨床癥狀患者進行UU及Mh的常規篩查[12]。

四、支原體與輔助生殖及妊娠結局關系

（一）支原體與輔助生殖助孕

如何進一步提高輔助生殖助孕的成功率一直是生殖科醫生工作重點，其中生殖道感染備受關注。生殖道支原體感染與輔助生殖助孕及臨床結局的關系尚無定論。早期研究發現生殖道支原體感染會降低體外受精成功率[24]。近期VeigaE等認為常規篩查生殖道支原體可以提高精液質量，從而提高胚胎移植和妊娠成功率[25]。相反羅增麗等發現宮頸UU陽性并不影響體外受精/卵胞質內單精子注射-胚胎移植妊娠結局，對于無臨床癥狀者可不治療直接進行輔助生殖助孕，而對有癥狀者應按藥敏試驗進行治療[26]。范宇平發現男性生殖道Uu陽性對體外受精胚胎移植的受精率、卵裂率、臨床妊娠率及流產率均無明顯影響[27]。王振榮等在其研究中發現不論女方還是男方生殖道支原體感染，對卵子受精及胚胎早期發育均無明顯影響，認為不孕患者常規行生殖道支原體檢測并非必須[28]。

（二）支原體與自然流產

近來國內葉玲玲、閆立青分別于其研究中發現宮頸支原體感染與胚胎停育有關，是導致胚胎停育的原因之一[29，30]。分析其可能機制：生殖道支原體感染后，病原體上行感染至宮腔，引起炎癥反應，以巨噬細胞為主的大量炎性細胞浸潤子宮內膜，分泌大量TNFα和前列素F2α等炎癥因子，對子宮內膜產生直接毒性作用，引起胚胎停育而流產。王振榮等發現支原體感染者其臨床妊娠率、流產率、早產率及低體重兒出生率與未感染組無明顯統計學差異[28]。

（三）支原體與胎膜早破及早產

上世紀美國對近5000名孕婦在中孕期行下生殖道分泌物取樣培養，發現UU陽性并未增加早產、胎膜早破、低出生體重等不良妊娠結局，同時紅霉素試驗性治療后也并未減少妊娠不良結局，故不提倡對下生殖道分泌物行支原體檢測。Govender發現UU、Mh、Up感染者早產率與對照組相比無明顯差異[31]。Choi等研究顯示自發性早產組與足月產組間Mh、UU患病率無顯著差異[32]。Crouse等報道妊娠期Mg感染可致胎膜早破、早產及新生兒肺炎等不良孕產結局[33]。Lis及其同事近期在一篇Meta分析中提到Mg感染者PID及早產風險增加約2~2.5倍[34]。Young等在UU、Mh感染的病例中發現早產發生率高于正常，差異有統計學意義[35]。宋英等發現孕期UU感染與胎膜早破存在密切關系， 主張孕期常規行生殖道支原體檢查，以便早發現、早治療以降低不良妊娠結局[36]。國內有Meta分析顯示Uu、Mh可引起早產、胎膜早破、流產、低出生體重等不良妊娠結局，但由于納入研究文獻證據等級較低，上訴結論有待開展更多高質量研究予以驗證[37，38]。另有研究表明支原體可能與BV菌群是共生體，支原體對妊娠結局的不良影響不除外其他細菌的協同作用[39]。此外有人認為雖然Mh、UU被認為與宮頸炎、非淋球菌性尿道炎、PID、不孕及產科并發癥(如絨毛膜羊膜炎、自然流產、早產、低出生體重兒)等有關，但并非所有感染均需治療，其認為支原體致病性與宮頸病原體定植密度相關，認為只有高定植密度者才與不良妊娠結局有關而需治療[40]。

五、結束語

生殖道支原體感染是人類常見性傳播疾病之一，被認為可能與不孕癥、流產、早產、胎膜早破及低出生體重兒等不良妊娠結局有關，然其作為機會致病菌，可正常定植于生殖道而無明顯臨床表現。有研究發現當其正常攜帶且不伴其他微生物感染時，其對妊娠結局并無明顯影響，但若同時合并BV或衣原體等其他病原體感染時，則可能產生協同作用而致不良妊娠結局。關于生殖道支原體感染對妊娠結局的影響目前仍存爭議，對支原體感染者進行抗菌治療能否有效降低不良妊娠結局有待進一步研究。此外生殖道支原體感染引起的炎癥反應嚴重程度存在個體差異，這可能與感染數量及機體免疫應答的強弱程度有關。不同型別的支原體感染對不孕及妊娠結局的影響也不盡相同，后續研究可對支原體感染進行型別分析，以進一步確定與不孕及不良妊娠結局相關的支原體型別。另外，對支原體感染后多少病毒載量需臨床干預，需進一步臨床研究數據提供支持。