乙肝肝硬化合并高血壓患者1例的藥學監護

張立娜 聶 妍 孟 杰 段坤峰

河北醫科大學第三醫院藥劑科，河北石家莊 050051

肝臟是人體主要的代謝場所[1]，人體肝功能不全時，會影響多種藥物的代謝和排泄，不但影響藥物的療效，甚至部分藥物因血藥濃度過高而長期蓄積在體內產生毒副作用。肝功能不全的患者還會對一些藥物敏感性增加或降低，進而增加不良反應的發生率[2]。同時，肝病患者尤其是合并基礎病的患者通常用藥種類較多，用藥時間較長[3]，易產生依從性差和用藥不合理情況。因此，對肝病尤其同時并發多種疾病的患者進行藥學監護和用藥指導極其重要。在本病例中，藥師通過了解患者既往病史，結合現有病情，根據自己的專業知識及相關資料，對醫生用藥方案進行點評，分析藥物的相互作用，關注藥物的不良反應，為臨床醫師提供了科學有效的信息和建議，優化了該患者的用藥方案，對患者進行了個體化的藥學監護，提升了醫師的用藥質量，減緩了患者病情進展的腳步。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者男，62歲，體重52kg，身高170cm，主因“腹脹、雙下肢水腫、尿黃1個月，伴發熱7d”入院，詢問既往史得知患者于2000年左右發現HBsAg陽性，未進行正規治療。半年前出現乏力、納差、腹脹，1個月前腹脹加重，雙下肢水腫，尿黃，一周前出現發熱，在縣醫院輸注抗生素3d，治療效果不明顯，為求進一步診治于2019年4月28日收住我院感染科。該患者既往有高血壓病史10余年，血壓最高為180/95mm Hg，曾間斷服用纈沙坦，具體劑量不詳，未規律服藥。入院后查體：T 38.6℃，P 82次/min，R 20 次 /min，BP 165/95mm Hg，肝病面容，可見肝掌，皮膚、鞏膜明顯黃染，腹水癥陽性，雙下肢水腫，呼吸音粗，未聞及干濕啰音。輔助項目CT：1.左肺上葉炎癥，霉菌？請結合臨床；2.雙肺慢性炎癥；3.脾大。生化項目：WBC 25.41×109/L，HBsAg（+），HBeAg（+），抗 -HBc（+）。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）568U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）284U/L，總膽紅素（TBiL）122μmol/L，總膽汁酸（TBA）212.9μmol/L，凝血酶原活動度（PTA）38%，總蛋白（TP）56.40g/L，血鉀 3.17mmol/L。入院診斷：1.乙肝肝硬化失代償期；2.高血壓3級（極高危）；3.肺部感染。

1.2 主要治療經過

入院后給予恩替卡韋分散片（0.5mg，po，qd，入院后第一天開始長期服用）抗病毒治療，多烯磷脂酰膽堿注射液（20mL，ivgtt，qd，共用 17d）保肝抗炎治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（0.1g，ivgtt，qd，共用 17d）退黃保肝治療，人血白蛋白（10g，ivgtt，qd，共用17d）補充蛋白減少水腫治療，硝苯地平控釋片（30mg，po，qd，入院后第一天開始長期服用）降壓治療，螺內酯片（20mg，po，tid，入院后第一天開始長期服用）利尿消腫降壓治療，呋塞米注射液（20mg，iv，bid，共用 17d）利尿消腫降壓治療，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g，ivgtt，bid，共用10d）抗細菌感染治療，注射用伏立康唑（負荷劑量0.3g，維持劑量 0.2g，ivgtt，bid，共用 17d）抗真菌感染治療。入院第1～7天，按照給藥方案進行治療，患者體溫高峰逐漸下降至正常，血壓水平控制在140/90mm Hg左右，腹水及雙下肢水腫有所好轉，同時痰培養和血培養報告提示患者感染病菌對所選用的抗菌藥物敏感。入院第8天，患者訴夜間睡眠不好，精神差，醫生給予地西泮10mg鎮靜催眠，繼續其他保肝、降壓、抗感染治療。入院第9天，患者出現嗜睡現象，但其余生命體征平穩，停用地西泮。入院第10天，停用地西泮后，患者嗜睡現象逐漸消失，查各項生化指標及胸部CT，患者感染得到基本控制，停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，其余繼續治療，期間密切監測體溫變化。入院11～16d，經保肝、退黃治療，患者膽紅素無明顯下降，考慮病情繼續進展中，給予人工肝支持治療3次。入院第17天，患者各項生化指標逐漸好轉，膽紅素水平也逐漸下降，肺部病灶逐漸減小，腹水雙下肢水腫基本消失，血壓穩定，患者要求出院，醫師囑其帶藥繼續治療，2周后來院復查，有不適隨診。

2 分析與討論

2.1 保肝藥物的選擇

針對患者乙肝肝硬化失代償期的診斷及臨床表現，醫生開具的醫囑方案為恩替卡韋分散片抗病毒治療，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液保肝抗炎治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃保肝治療。藥師在審核醫生醫囑時，考慮到過多的使用保肝藥物會加重肝臟負擔，也容易引起藥物之間的相互作用，建議醫生根據專家共識[4]并結合患者肝臟炎癥的特點和不同藥物的特點，適當選擇一種或兩種保肝類藥物，一般不超過三種。醫生醫囑開具了兩種保肝藥物，符合專家共識，但是甘草酸苷類制劑易產生假性醛固酮癥，增加低血鉀癥發生率，易出現血壓上升、水鈉潴留等癥狀[5]，而本病例中患者有高血壓、低血鉀及腹水、下肢浮腫等癥狀，所以該患者不適用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液，藥師建議醫生將其更改為具有類似功效的多烯磷脂酰膽堿注射液[6]，醫生采納藥師建議。

2.2 降壓藥物的選擇

針對患者高血壓3級（極高危）的診斷及臨床表現，醫生開具的醫囑方案為繼續服用纈沙坦膠囊降壓治療，并加以呋塞米注射液利尿消腫降壓治療。藥師在審核醫囑時，根據中國高血壓防治指南[7]，高危高血壓患者，需要使用2種或2種以上降壓藥物。兩藥聯用時，降壓作用機制應具有互補性，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應，因此建議該患者選用2種或2種以上降壓藥物。而常用的高血壓藥物有五大類[8]，分別是作用于心輸出量方面的β受體阻滯劑[9]和利尿劑，以及作用于血管阻力方面的ACEI、ARB和CCB類的制劑。該患者存在腹水、雙下肢水腫情況，因此首先選擇了作用于心輸出量方面的利尿劑，為了達到全面的降壓效果，應該再從作用于血管阻力方面的藥物中選擇一種。ACEI、ARB、CCB均可降低肝硬化患者門靜脈高壓，但ACEI、ARB抑制ATⅡ的活性[10]，而ATⅡ是控制近曲小管氨生成和排泄必不可少的，若使用ACEI、ARB則阻止了腎臟充分排泄，導致血氨濃度上升，誘發肝性腦病，促使肝硬化失代償期患者并發癥發展，故應謹慎使用。而CCB制劑一方面降低了患者的血壓，另一方面降低了患者門靜脈的壓力，促進腹水吸收。因此藥師建議該患者選用利尿劑和CCB類的制劑進行聯合降壓，考慮到該患者血鉀水平偏低，應運用保鉀利尿劑螺內酯和速效利尿劑呋塞米聯合應用，而CCB類的制劑則建議選擇臨床上最常用的硝苯地平控釋片，最后醫生采納藥師建議。

2.3 抗感染治療藥物的選擇及藥物相互作用分析

針對患者肺部感染的診斷及臨床表現，醫生開具的醫囑方案為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗細菌感染治療，注射用伏立康唑抗真菌感染。藥師在審核醫囑時，考慮到肝硬化合并肺部嚴重感染的患者肝臟損傷加劇，病情發展快，難以控制，病死率高，因此一旦診斷，應立即開始經驗性抗感染治療[11]。根據醫生的抗感染經驗及患者的臨床表現和CT等相關檢查，判斷該患者合并細菌和曲霉菌感染，應該聯合使用廣譜抗細菌和抗真菌感染的藥物。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是廣譜的抗菌藥物，可用于多種細菌感染所引起的疾病的治療。而目前伏立康唑已成為治療曲霉菌的首先藥物[12]，藥師根據醫生的醫囑方案，提示伏立康唑有一定肝毒性[13]，但本患者已同時進行保肝退黃治療，考慮到藥物的療效與劑量密切相關，權衡利弊，可以按正常人劑量使用，但是應密切監測患者肝功能。另外提示醫生伏立康唑是肝藥酶（包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4）的抑制劑，會影響很多藥物的療效[14]，在用藥期間應密切關注藥物之間的相互作用。入院第9天患者使用地西泮產生嗜睡現象，藥師分析這可能是伏立康唑和地西泮相互作用引起的，因為伏立康唑是CYP3A4抑制藥，而地西泮是CYP3A4底物，兩種藥物相互作用使地西泮濃度過高[3]，患者繼而出現地西泮中毒癥狀。因此藥師建議停用地西泮，停用后患者無嗜睡現象，并提醒醫生若后續患者需繼續使用時應減量。

3 小結

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