炎癥、纖維化和細胞因子在原發性凍結肩中的研究現狀

李慶花 王 凱 崔同慶 陳 根 解 強 丁 杰▲

1.曲阜師范大學體育科學學院，山東曲阜 273100；2.特種警察學院搏擊教研室，北京 100010；3.國家體育總局運動醫學研究所體育醫院骨科，北京 100010

凍結肩是以肩關節疼痛伴漸進式肩關節活動度降低為主要特征的肩部疾病。研究發現，凍結肩在普通人群中的患病率為2%～5%，且女性凍結肩的發病率明顯高于男性，因其發病年齡多集中在40～60歲，所以凍結肩在中國和日本地區也叫做“五十肩”[1]。研究顯示，被診斷為凍結肩的患者中有50%的患者肩關節活動受限可長達4年時間，給患者生活帶來嚴重影響[2]。

研究證實，糖尿病、頸椎病、甲狀腺疾病、肩部外傷、肩關節術后等[3]因素均可導致凍結肩的出現，但其具體的發病機制尚不明確。盡管有相關的研究文獻闡述凍結肩的生理病理機制，但關于其病因的闡述仍存在較大的差異，對凍結肩真正的病理機制尚缺乏了解。近年來，越來越多的研究證實炎癥、纖維化和細胞因子與原發性凍結肩顯著相關。

1 凍結肩

1.1 凍結肩的概念

肩關節周圍軟組織病變引起的肩關節疼痛伴肩關節活動受限稱為凍結肩。廣義的凍結肩也叫做粘連性關節囊炎[4]。一般認為凍結肩是一種自限性疾病，輕者一定時間內可自行恢復，重者可因無法恢復肩關節活動度而致殘[5]。因其發病原因尚不明確，凍結肩的治療與預防仍面臨很大挑戰。

1.2 凍結肩的臨床診斷

患者病史和體格檢查是鑒別凍結肩的關鍵。肩關節局部疼痛，運動疼痛，夜間疼痛（使患者無法在患側入睡），主動和被動運動范圍（特別是外旋）明顯受限是凍結肩的典型癥狀[6]，因此符合肩關節疼痛并伴活動受限的可初步確診為凍結肩。

為排除因其他肩部疾病導致的凍結肩的輔助檢查，如肩關節磁共振成像（MRI）和肩關節X 光片也是凍結肩診斷中必不可缺的手段[7]。因此，凍結肩的診斷應符合以下幾個標準：①肩關節疼痛，盂肱關節被動運動疼痛；②肩關節主動和被動活動受限，肩關節前屈高度≤100°，被動外旋≤對側正常肩的50%；③肩關節X 光片和肩MRI 檢查結果排除其他導致肩部疼痛和活動受限的疾病。

1.3 凍結肩的臨床分型

凍結肩按照發病類型可分為原發性與繼發性凍結肩兩類。原發性凍結肩多指無明顯誘因的肩關節疼痛并伴有肩關節活動受限。廣義的認為，原發性凍結肩多是特發性的且病因不明確。繼發性凍結肩指的是由多種其他外在原因導致的凍結肩。可由已知的肩袖疾病、肩關節外傷、長期固定和肩關節術后等多種原因引起[8]。

2 凍結肩發病相關因素

2.1 炎癥與凍結肩

研究發現，纖維化、炎癥和軟骨形成是原發性凍結肩的主要病理學特征。Kabbabe 等[9]在關節鏡下對所有凍結肩患者的盂肱關節進行可視化檢查，發現，盂肱關節內存在炎性改變和滑膜炎癥。與對照組相比，凍結肩患者肩關節囊內顯示有更多黏連和堆積增殖的瘢痕組織和炎癥反應。

Akbar 等[10]的研究發現，與對照組相比，凍結肩組患者肩關節囊培養的成纖維細胞產生的炎癥蛋白白細胞介素（IL）-6、IL-8 水平升高，實驗研究結果表明，成纖維細胞在凍結肩中具有活化的表型，猜測凍結肩患者肩部疼痛原因與炎癥細胞因子失調有關。

凍結肩患者活檢材料的組織學分析顯示肩關節內有散在的慢性炎癥和肥大細胞浸潤。這些細胞主要是肥大細胞、巨噬細胞和T細胞，證實這是一種慢性炎癥細胞浸潤。根據以上研究結果猜測，凍結肩的發病機制可能與凍結肩患者關節囊內滑膜炎癥細胞因子和成纖維細胞因子水平升高有關，免疫、炎癥和纖維化均可能是導致凍結肩患者疼痛的原因[11]。

Sung 等[12]采用病例對照的研究方法來鑒定血清脂質與原發性凍結肩之間的關系，所有數據采用單因素方差分析，結果顯示，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）與原發性凍結肩呈顯著相關；對類別值的單變量分析顯示，高血脂水平與凍結肩相關，證明高脂血癥與原發性凍結肩顯著相關。

另有炎癥因子數據表明，在某些情況下，HDL 在功能失調的情況下可轉變成促炎因子。最近的研究已經證明，HDL可以在急性反應期（如外科手術或感染）中變為促炎因子[13]。提示凍結肩患者早期肩部疼痛與HDL 含量異常有關。Sniderman 等[14]研究發現，凍結肩患者血清HDL 含量異常，也提示HDL可能作為凍結肩患者疼痛期反應中促炎癥的間接證據，認為高密度脂蛋白血癥凍結肩患者肩部疼痛期可能是由于其血清HDL 水平異常導致的急性炎癥狀態所致，認為應進一步研究促炎性HDL 作為慢性炎癥因子的可能性。

綜合以上研究結果可知，凍結肩的病理學表現為慢性炎癥反應并伴有成纖維細胞增生。凍結肩患者關節鏡活檢材料的組織學分析為慢性炎癥和增生性纖維化細胞提供證據，支持凍結肩的病理過程既包含慢性炎癥又包含纖維化。肥大細胞參與調節成纖維細胞增殖，猜測其可能是慢性炎癥和纖維化之間的細胞中介。根據以上研究推測慢性炎癥是導致早期凍結肩疼痛的主要原因。

2.2 纖維化與凍結肩

Hwang 等[15]對凍結肩患者的樣本組織進行組織學分析發現，凍結肩患者肩關節囊中顯示出密集的膠原纖維、增生的成纖維細胞和大量增加的血管，認為凍結肩的生理病理過程不僅僅涉及滑膜炎癥，還包括關節囊纖維化。Uhthoff 等[16]首次通過組織病理活檢提示凍結肩的特征表現為肩關節囊攣縮、關節囊滑膜的慢性炎癥和纖維化組織學表現，研究表明纖維組織增生和攣縮造成活動度降低是由細胞因子驅動的炎癥和纖維化過程引起的。

上述研究提示，纖維化可能是導致凍結肩患者肩關節囊攣縮的危險因素。對患者組織樣本的檢測是證實纖維化是否會對凍結肩患者有影響的重要手段。

研究發現，掌筋膜攣縮患者患凍結肩的概率比無掌筋膜攣縮癥狀的患者低[17]，而這兩種疾病被認為具有相似的潛在發病機制。Degreef 等[18]為了評估掌筋膜綜合癥在女性中的患病情況，納入65名掌筋膜綜合癥女性為研究對象，結果發現，65名患者中，54%的患者存在肩關節疼痛，45%的患者被確診為凍結肩。因其與凍結肩發病原因相似，故推測凍結肩與成纖維細胞和肌成纖維細胞產生過量導致的肩關節組織纖維增生存在聯系。

Austin 等[19]對在運動醫學門診診斷為凍結肩的150名患者進行了回顧性分析。研究顯示，凍結肩患者的抗脂質藥物使用率為26.7%，其中20歲或20歲以上人群服用降膽固醇藥物的總比率高于全國平均降膽固醇藥物的服用率。推測膽固醇含量異常與凍結肩存在關聯。凍結肩與高膽固醇血癥二者相關聯的代表因素主要表現為HDL 和轉化生長因子β（TGF-β）兩者的關系。Norata 等[20]研究顯示，轉化生長因子（TGF）是纖維組織發育的一種關鍵細胞因子，TGF-β用于纖維組織的發育，其持續產生是誘發組織纖維化的基礎，HDL 在體內外均可誘導刺激TGF-β 的表達。

歸納以上研究結果，造成患者肩關節活動度降低的原因可能與成纖維細胞和肌成纖維細胞表達過量導致的纖維組織增生有關。成纖維細胞和肌成纖維細胞在肩關節囊前部過量表達是造成患者肩關節前屈活動度降低的原因。細胞因子驅動的炎癥和纖維化也可能是誘發凍結肩的另一個重要因素。

2.3 細胞因子與凍結肩

研究發現，凍結肩患者的滑膜炎癥是由多種細胞因子和生長因子控制的，它們影響血管通透性、細胞遷移和增殖的許多方面。Heim 等[21]發現，炎癥標志物如C反應蛋白、腫瘤壞死因子α 和IL 已被證明與上肢疼痛和肥胖有關。

已知肥胖是高脂飲食引起的典型代謝異常的特征，內臟脂肪的積聚作為肥胖最基本的特征之一，也是動脈粥樣硬化的危險因素[22]。Vehmas 等[23]以包括49例非特異性肩關節疼痛患者在內為實驗對象的研究中發現，與肥胖相關的代謝紊亂和內臟脂肪的厚度是造成患者非特異肩痛的原因，推測高脂飲食造成的內臟肥胖可能是導致患者非特異性肩痛的危險因素。研究發現，血清三酰甘油水平升高與患凍結肩的風險增加相關。Gumina 等[24]分析某些可能影響凍結肩患者預后的血液指標，對56例保守治療的凍結肩患者進行了臨床評估，并對處于冰凍期的患者進行隨訪，研究發現，有近乎一半的凍結肩患者的三酰甘油和總膽固醇含量很高，表明高三酰甘油血癥是誘發凍結肩的危險因素。

Arkkila 等[25]在探討凍結肩與糖尿病以及糖尿病并發癥相關疾病的關系中發現，當把血清總膽固醇列為與凍結肩相關的變量時，二者呈現出顯著的相關性。以上研究認為三酰甘油和總膽固醇含量異常的代謝綜合征與凍結肩存在緊密聯系。

綜上可知，代謝綜合征中的脂質含量異常和凍結肩存在緊密聯系。作為凍結肩的誘發因素，應繼續探索代謝綜合征對凍結肩的影響。

研究發現，凍結肩患者肩關節囊內細胞因子基質金屬蛋白酶（MMP）-3 和IL-6 明顯升高。另有研究發現，IL-6 會促進內皮細胞和肝細胞的炎癥反應。Chapelle 等[26]在研究中觀察到載脂蛋白A1可以誘導軟骨細胞和成纖維細胞樣滑膜細胞表達IL-6、MMP-1和MMP-3，從而加重炎癥反應。研究顯示，骨關節炎（OA）患者關節腔內局部炎癥與載脂蛋白A1 水平和總膽固醇含量異常高度相關。推測載脂蛋白A1 含量的異常是誘發凍結肩的危險因素。特別是巨噬細胞可以產生多種促炎細胞因子，如IL-6 和IL-8，這些細胞因子與OA 的疼痛有關。脂肪細胞在代謝綜合征的陣痛中也存在類似的細胞因子環境。具體來說，這種脂肪組織以活化的巨噬細胞和增加的IL-6 和IL-8為特征[27]。以上研究提示，凍結肩的發病與多種炎性細胞因子有關。

根據當前的研究可知，誘發凍結肩的細胞因子種類繁多，多種因子對凍結肩的影響也各不相同，其中炎癥因子和血脂因素在凍結肩的發病中扮演重要角色。雖然研究發現炎癥和血脂因素對凍結肩產生不良影響，但其具體的炎癥因子和血脂因素尚未完全明確。研究還發現，代謝綜合征中的血脂異常對凍結肩也存在影響，因此，在今后的研究中，明確凍結肩的具體影響因子，探索代謝綜合征中的血脂異常對凍結肩的影響，對凍結肩的預防和治療都具有重要意義。

3 結論與展望

綜上所述，炎癥、纖維化和細胞因子都是凍結肩發病的重要因素；炎癥和多種細胞因子因素均對患者肩部疼痛造成影響，纖維化則是影響患者肩關節活動度的重要因素。在今后的干預治療中，應重視代謝綜合征中的血脂異常等因素對凍結肩的不良影響，把高脂血癥列入凍結肩的干預治療中，為凍結肩患者的治療效果提供更多的保證。