871例人乳頭瘤病毒16/18陽性者陰道鏡活檢結果的回顧性分析

余桂媛 陳敏杰 閔慶華 賀淑芳▲

1.南昌大學第一附屬醫院麻醉科，江西南昌 330006；2.南昌大學瑪麗女王學院臨床醫學系，江西南昌 330006；3.南昌大學第一附屬醫院婦產科，江西南昌 330006

子宮頸癌是中國女性最常見的惡性腫瘤之一，高危人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的持續感染，尤其是16 和18 亞型，是引起宮頸癌的主要原因[1-2]。由于宮頸癌篩查的普及，歐美發達國家宮頸癌的發病率下降了50%以上，目前，美國大約50%的宮頸癌發生在從未進行過篩查的女性中[2]。宮頸癌篩查方案有細胞學篩查、HPV 篩查、細胞學和HPV 聯合篩查[3]。細胞學篩查特異性高，但敏感性低，對專業技術人員的要求高，易漏診；而HPV 篩查敏感性高，但特異性較低，導致陰道鏡轉診率和活檢率增加，帶來額外的傷害，聯合篩查方案可以提高篩查的效率[4]。2006年，美國陰道鏡和宮頸病變協會（ASCCP）正式推薦30歲以上的女性采取細胞學和HPV 聯合篩查方案。隨著HPV 檢測技術的發展，2012年，美國婦產科醫師協會（ACOG）和美國陰道鏡和宮頸病變協會（ASCCP）指南明確指出，HPV16 和18陽性者，即使細胞學檢查陰性，也應該轉診陰道鏡[5-6]。

我國的宮頸癌篩查起步較晚，目前雖已取得一定效果，但缺乏大樣本的循證醫學證據來制定適合中國國情的篩查指南，主要借鑒歐美的篩查指南。由于我國地域寬廣，發展不平衡，受限于經濟和技術的原因，現階段依然存在著許多問題，一方面宮頸癌篩查覆蓋面不足，另一方面臨床上又存在著過度篩查的現象，因此迫切需要制訂適合我國國情的篩查方案。考慮到我國幅員遼闊，經濟發展不平衡，細胞病理學醫師缺乏且水平參差不齊，中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會（Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology of China Healthy Birth Science As sociation，CSCCP）號召臨床工作宜在共識的指導下，因地制宜結合實際情況對患者進行診療[7-8]。江西省位于中國中部地區，屬于經濟、技術欠發達地區，尤其縣級醫院的細胞學水平較薄弱，細胞學篩查敏感性更低，HPV 篩查可能可以更多地篩查出早期宮頸病變。本研究通過回顧性分析2年來在南昌大學第一附屬醫院就診的HPV16/18陽性者轉診陰道鏡活檢后子宮頸病變的檢出情況，以探討更適合中基層醫院的宮頸癌篩查方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2018年1月在南昌大學第一附屬醫院婦產科陰道鏡門診因HPV16/18陽性轉診陰道鏡取活檢的患者，共871例，年齡21～70歲。排除標準：既往患有宮頸上皮內瘤變、宮頸手術史及肉眼宮頸癌患者。

1.2 方法

患者在采集宮頸脫落細胞前24 h 內禁止性生活、盆浴、陰道沖洗和上藥。采用ThinPrep 細胞保存液和專用毛刷采集宮頸外口及宮頸管處的脫落細胞。采用羅氏Cobas4800 系統及試劑盒對宮頸脫落細胞樣本中的hr-HPV 進行檢測，檢測結果報告為HPV16、18、其他12種亞型（包括31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68）。采用液基薄層細胞學技術制片，采用Bethesda（TBS）報告系統報告，主要報告結果包括未見上皮內異常細胞（NILM）、不能明確意義的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）、低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）、高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）等。收集所有患者的年齡、液基細胞學（ThinPrep cytologic test，TCT）結果、HPV 結果、活檢結果進行統計學分析。

1.3 觀察指標及評價標準

HPV16/18陽性者進行陰道鏡檢查并活檢后，根據病理結果診斷為宮頸炎、宮頸上皮內瘤變1級（CIN1）、CIN2、CIN3、宮頸癌。組織標本由院內兩位病理科醫師閱片并報告。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計數資料采用率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體概況

本研究共納入871例患者，病理結果為宮頸炎469例（53.8%），CIN1 111例（12.7%），CIN2 84例（9.6%），CIN3 124例（14.2%），宮頸癌83例（9.5%）；CIN2+病變共計291例（33.4%）。單獨HPV16 感染者396例，發現CIN2+病變160例（40.4%）；單獨HPV18 感染者119例，發現CIN2+病變21例（17.6%）（表1）。HPV16陽性者的CIN2+病變檢出率高于HPV18陽性者，差異有統計學意義（χ2=20.79，P<0.01）。

2.2 不同年齡、絕經情況下HPV16/18陽性活檢后病理結果的分析

將HPV16/18陽性者按照21～30、>30～40、>40～50、>50歲進行亞分組，其CIN2+病變的比例分別為19.1%（31/162）、28.4%（64/225）、39.1%（109/279）、42.4%（87/205），隨著年齡的增加，CIN2+檢出率呈逐漸增高趨勢。未絕經者631例，發現CIN2+病變194例（30.7%）；已絕經者240例，發現CIN2+病變97例（40.4%）（表2）；已絕經者的CIN2+病變檢出率高于未絕經者，差異有統計學意義（χ2=7.31，P<0.01）。

表1 HPV16/18陽性活檢后病理結果分析[n（%）]

表2 不同年齡、絕經情況下的HPV16/18陽性活檢后的病理結果[n=871，n（%）]

2.3 不同TCT 結果下HPV16/18陽性患者的活檢結果

HPV16/18陽性中，TCT為NILM 者占64.5%，該部分患者直接轉診陰道鏡，有18.3%的CIN2+病變檢出。TCT為輕度細胞學異常，包括ASCUS 和LSIL，有44.3%的CIN2+病變檢出。TCT為HSIL時，有84.9%的CIN2+病變檢出（表3）。

表3 不同TCT 結果下HPV16/18陽性患者的活檢結果[n=871，n（%）]

3 討論

3.1 HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡的價值

中國每年新發病例約6.2萬，死亡病例約3萬，排名世界第2[7]。美國的篩查策略制訂主要根據美國140多萬人長達10 余年的隊列研究結果，以HPV 陽性且TCT為ASCUS患者5年內發生CIN3+的風險值為5.2%為基準，采用同等風險同等管理原則制定篩查指南[6]。根據解決高級HPV 診斷的需求（Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics，ATHENA）的研究數據，即使細胞學結果為NILM 但HPV16 和18陽性者其3年內分別發生CIN2+病變的概率為13.6%和7.0%，故推薦HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡檢查[9]。

國外研究表明，CIN2+患病率在HPV16/18陽性者為11.4%左右[10-11]。挪威的宮頸癌篩查實踐表明HPV16/18 部分分型能更高效地篩查出宮頸癌前病變[12]。芬蘭的一個區域宮頸癌篩查研究，高達57%的CIN3+的病變中HPV16/18 呈陽性[13]。國內韓欽等[14]報告北京地區HPV16 陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為55.2%，HPV18陽性者CIN2+所占比率為35.5%。張健欣等[15]報告北京地區HPV16 陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為64.4%，HPV18陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為30.3%。伏晨陽等[16]報告江蘇地區HPV16 陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為26.6%，HPV18陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為14.1%。本研究結果顯示，HPV16/18陽性進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為33.4%，單獨HPV16 陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為40.4%，HPV18陽性者進行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為17.6%，一方面說明HPV16的致病率明顯高于HPV18，另一方面HPV18 主要引起腺上皮病變，較難通過陰道鏡識別出來。本研究報告的CIN2+病變的檢出率與國內外研究均有差異，這可能是由于不同醫院因地域的不同，導致患者的選擇偏倚。本研究表明，細胞學結果為NILM 但HPV16/18陽性者即刻有18.3%（103/562）的CIN2+病變檢出率，這也從側面印證了在江西省現階段單獨HPV16/18陽性很有立刻轉診陰道鏡的必要。

隨著HPV 在宮頸癌發病中的研究深入，羅氏Cobas4800HPV 部分分型檢測用于人群的初篩得到了美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批準，HPV 部分分型的篩查方案可以將HPV16/18陽性的患者直接轉診陰道鏡，經過多國的探索，具有良好的性價比，結合HPV 自取樣還可以提高篩查的覆蓋率，特別適合經濟欠發達地區的大規模人群篩查。在浙江省龍游縣進行的宮頸癌人群篩查表明，HPV16/18 部分分型檢測對CIN 有很好的檢出率和費效比[17]。江西作為經濟欠發達地區，如何很好地利用HPV 檢查與細胞學檢查進行優勢互補，還需要更多的實踐、研究和總結。

3.2 HPV16/18陽性與年齡的關系

90%以上的HPV感染在2年內能被年輕女性機體免疫力自然清除，30歲以上女性發現的HPV感染更可能代表HPV 的持續感染[18]。本研究的對象為門診機會性篩查患者，所以有些30歲以下已完成生育或有出血、分泌物增多等癥狀的年輕女性也進行了聯合篩查，其中也發現有10%的CIN2+病變。本研究也顯示，臨床上HPV16/18陽性造成的CIN2+病變在30歲以后明顯增加，在絕經后女性中達到最高。因此臨床中針對絕經后HPV16/18陽性的絕經后患者，應該注意其有較高的CIN2+病變可能，應多點活檢，若轉化區未見時輔以宮頸搔刮，盡量減少漏診。

3.3 TCT 的漏診

TCT 篩查特異性高，但高度依賴細胞病理醫師的專業水準[19-20]。黃燕明等[21]報告細胞學檢查正常但高危HPV 陽性患者中，16.5%的患者被發現CIN2+病變，其中2.8%為宮頸癌患者。韓欽等[14]的研究中也發現，TCT 正常而其他高危HPV 陽性的患者中因出血或持續感染進行陰道鏡活檢也發現了21.9%的CIN2+病變。本研究中HPV16/18陽性TCT為NILM者562例，其中發現CIN2+病變103例，如果單獨采用細胞學檢測來篩查，這些患者就很可能被漏診，這也從側面印證了單獨HPV16/18陽性，即使沒有細胞學結果，也有轉診陰道鏡的必要。

4 展望

本研究下一步應該繼續關注HPV16/18陽性轉診陰道鏡而病理活檢結果為陰性者的后續管理，進一步探索合理的隨訪方案，避免由于HPV16/18 的較高致病率給“患者”帶來較大的精神負擔，才能進一步提高篩查的獲益，降低篩查的危害。