五酯滴丸結合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床效果

胡江玲 許 飛 姜曼蕾 羅嘉裕

江西省贛州市第五人民醫院肝病科，江西贛州 341000

全球約65萬人死于乙肝病毒（HBV）感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌，HBV感染有全球性的影響，且慢性乙型肝炎（CHB）患者部分無明顯癥狀，常被忽視，一旦形成，徹底消除的困難較大，因而需及早診斷，從而快速控制病情[1]。CHB 的傳播途徑較廣，包括體液、母嬰、性接觸、醫源性傳播，因而需注意防治，避免感染源，降低感染率。目前，治療CHB 需最大限度的長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死和肝纖維化，從而延長存活時間[2]。恩替卡韋是目前抗病毒首選藥物，對HBV 聚酶具有抑制作用；五酯滴丸主要用于慢性乙型肝炎等病癥。關于兩藥合用的效果目前研究相對較少，基于此，本研究旨在觀察五酯滴丸結合恩替卡韋治療CHB 的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2019年12月江西省贛州市第五人民醫院收治的80例CHB 患者為研究對象，采用隨機數字表法分為兩組，每組各40例。對照組中，男21例，女19例；年齡23～62歲，平均（44.36±5.36）歲；病程1～10年，平均（4.36±1.03）年；體重指數（BMI）22.25～28.63 kg/m2，平均（25.02±1.20）kg/m2。研究組中，男20例，女20例；年齡22～60歲，平均（44.33±5.74）歲；病程1～9年，平均（4.34±1.01）年；BMI 22.28～28.65 kg/m2，平均（25.03±1.22）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可對比性。患者及家屬均自愿簽署知情同意書。本研究經江西省贛州市第五人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①西醫診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南》中相關標準[3]；②中醫參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關標準[4]，為肝郁脾虛證，主癥為脅脹脘悶疼痛、納呆、抑郁等，次癥為溏瀉，苔白，脈沉弦；③患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）為陽性；④病程＞6個月。排除標準：①伴有自身免疫性疾病者；②伴有肝硬化、惡性腫瘤者；③入組前使用過核苷類似物或干擾素治療者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 飲食以清淡為主，忌煙酒；適當休息；采用非特異性護肝藥，如谷胱甘肽、維生素等護肝；冬蟲夏草等抗纖維化。采用0.5 mg 恩替卡韋（湖南千金協力藥業有限公司，生產批號20150102）口服治療，1次/d；皮下注射聚180 μg 乙二醇干擾素α-2a[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，生產批號20150101，規格：每支180 μg/0.5 mL），1次/周。

1.3.2 研究組 在對照組的基礎上加用五酯滴丸治療，口服五酯滴丸（成都潤華堂制藥有限公司，國藥準字Z20090871，生產批號20150103），50丸/次，3次/d。兩組均連續治療3個月。

1.4 觀察指標及評價標準

①臨床療效：根據實驗室檢查評定。顯效即完全答應，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平恢復正常，HBV DAN為陰性，乙型肝炎e 抗原（HBeAg）陰轉或伴有抗-HBs 陽轉，肝組織學輕微或無病變；有效即部分答應，即HBV DAN 水平降低，但HBeAg為陽性或ALT 未恢復正常；無效即無答應：未滿足以上兩個條件。總有效=顯效+有效。②中醫癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，統計治療前、治療3個月后，兩組的中醫癥候積分，包括脅肋脹痛、食后胃脘滿悶、倦怠乏力、食少納呆等主要癥狀（每項0～6分）及口淡乏味、噯氣、乳房脹痛或包塊、便溏不爽等次要癥狀（每項0～3分），分值越高，癥狀越嚴重。總分為各項分相加之和。③肝功能：治療前、治療3個月后，采用自動生化分析儀檢測肝功能，包括丙氨酸轉氨酶(ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）等指標。④不良反應：統計患者的不良反應情況，包括發熱、消化道反應等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

研究組的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后中醫癥候積分的比較

治療前，兩組的主癥總分、次癥總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組的主癥總分、次癥總分均低于對照組，且兩組治療后的主癥總分、次癥總分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后中醫癥候積分的比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫癥候積分的比較（分，±s）

組別 主癥總分次癥總分對照組（n=40）治療前治療后t值P值研究組（n=40）治療前治療后t值P值15.36±2.94 9.15±1.87 11.272 0.000 8.71±1.41 4.92±1.02 13.774 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值15.39±2.97 6.38±1.65 16.772 0.000 0.045 0.964 7.025 0.000 8.67±1.39 3.43±1.01 19.288 0.000 0.128 0.899 6.124 0.000

2.3 兩組治療前后肝功能的比較

治療前，兩組的ALT、AST、GGT水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組的ALT、AST、GGT水平均低于對照組，且兩組治療后的ALT、AST、GGT水平均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后肝功能的比較（U/L，±s）

表3 兩組治療前后肝功能的比較（U/L，±s）

組別 ALT AST GGT對照組（n=40）治療前治療后t值P值研究組（n=40）治療前治療后t值P值266.23±10.12 58.36±6.31 110.237 0.000 221.36±8.63 50.31±5.41 91.981 0.000 172.34±11.21 69.32±4.79 53.448 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值268.03±10.14 42.01±5.47 124.072 0.000 0.795 0.429 12.383 0.000 219.63±8.42 39.75±5.24 99.345 0.000 0.908 0.367 8.868 0.000 168.63±11.19 48.72±4.55 55.285 0.000 1.481 0.143 19.721 0.000

2.4 兩組不良反應總發生率的比較

兩組的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

CHB 全球已超過25億感染HBV，其中10%～30%患者可進展為肝硬化，其中1%～5%患者在20年后可發展為原發性肝細胞癌。HBV 較難消除，且病毒耐藥變異治療難度較大，治療CHB 的最終目標是持續抑制劑消除HBV，改善和組織肝臟炎癥、壞死的纖維化病變進展，而改善生活質量和提高生存率。因而臨床治療時需持久抑制HBV 復制，可通過抗病毒、免疫調節等達到目的。恩替卡韋是一種能有效抑制HBV 復制的鳥嘌呤核苷類似物，是目前治療乙肝的一線用藥，在細胞內磷酸化為恩替卡韋三磷酸，其作用靶點是HBV-DNA 聚合酶和反轉錄酶，通過抑制該酶，可有效抑制前基因組RNA 逆轉錄復制HBV-DNA 負鏈，而抑制正鏈的合成，有效阻斷HBV-DNA 的合成和延伸，達到阻斷HBV 復制的目的[5-6]。而聚乙二醇干擾素α-2a 具有較強的抗病毒作用，可直接激活免疫細胞并間接抑制HBV-DNA 的復制過程，兩藥聯合可最大程度的抑制HBV，從而緩解炎癥[7-8]。恩替卡韋是一種有效地、可選擇性抑制HBV 復制的藥物，比其他核苷類似物更有效，且主要通過腎臟清除，與阿德福韋、替諾福韋等藥物服用無藥物相互作用，但用藥時需嚴密監測不良反應情況，并及時作出處理。

中醫認為CHB 主要由于濕熱疫毒內侵，邪伏血分，以致正氣虧損，而氣血失調，從而形成肝腎陰虛、瘀血阻絡等癥候，若久治不愈，可導致肝脾腎三臟及血陰陽俱虛，其中濕熱毒邪是CHB 根本病因，肝氣郁結是基本病因。其中肝郁脾虛證是常見癥型，由于“五臟之傷，窮必及腎，輕傷腎氣，重傷腎陽”，腎氣是人生命之本，正氣之源，是免疫功能的集中體現，因而臨床治療時需以活血涼血解毒、益氣養陰補腎，調節陰陽為主要治療原則[9-10]。五酯滴丸為中藥制劑，是木脂素衍生物，主要成分為五味子甲素，是五味子的提取物，而五味子性味：酸、甘，溫，歸肺、心、腎經，對人體五臟發揮平衡作用，具有收斂固澀，益氣生津，補腎寧心之效[11-12]。現代藥理學發現，五味子具有消炎的作用，可激活合成代謝過程以促進肝細胞修復，同時可增強脫氧核糖氨酸（DNA）合成物的活性，再生肝細胞，加速機體修復，可增加機體的防御能力，而改善患者臨床癥狀[13-14]。此外，五酯滴丸有顯著肝細胞損傷拮抗作用，可通過增加肝細胞中游離型核糖體蛋白和rRNA來加強細胞的結構和功能，增強肝細胞對病毒的抵抗作用及對損傷的修復能力。本研究結果顯示，研究組的臨床總有效率高于對照組（P<0.05），提示五酯滴丸結合恩替卡韋、干擾素治療CHB 療效顯著，優于恩替卡韋結合干擾素治療。且本研究中研究組治療后的主癥積分、次癥積分均低于對照組（P<0.05），提示兩藥聯合治療可改善臨床癥狀，促進患者康復。本研究結果顯示，治療后研究組的ALT、AST、GGT水平均低于對照組（P<0.05），提示五酯滴丸結合恩替卡韋、干擾素治療CHB可改善患者肝功能。ALT、AST、GGT是診斷慢性肝炎標志物，在血清含量較低，當病變使細胞膜通透性增高或細胞破壞時，含量升高，可評估疾病的預后[15]。此外，兩組的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩藥聯合使用不會增加藥物的副作用。

綜上所述，CHB 采用五酯滴丸結合恩替卡韋治療效果顯著，可改善臨床癥狀及肝功能，且安全性較高，值得臨床推廣應用。