α細辛醚藥理學研究進展

α細辛醚為中藥石菖蒲的主要揮發油成分之一。石菖蒲始載于《神農本草經》，列為上品，具有開竅豁痰、醒神益智、化濕和胃之功；臨床上常用于癲癇神昏、健忘失眠、耳鳴耳聾、脘痞不饑、噤口下痢的治療[1]。藥典記載石菖蒲的主要活性成分為揮發油，其含量為0.11%～0.42%，揮發油的主要活性成分之一為α細辛醚[1]。19世紀80年代，有學者從石菖蒲中提取分離出α細辛醚并推斷其為石菖蒲的主要效用成分之一。因此，α細辛醚藥理學作用被廣泛研究。有研究顯示，α細辛醚可用于癲癇、抑郁、焦慮、阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、失眠及高脂血癥等疾病的治療，其廣泛的藥理學作用主要取決于其多種生物活性，如抗驚厥、鎮靜、神經保護、抗氧化、抗炎及降血脂等。目前有關α細辛醚系統的藥理學綜述缺乏。因此，現借助PubMed、中國知網與萬方文獻庫，以“α-asarone或α細辛醚(α細辛腦)”為關鍵詞進行文獻檢索，綜述α細辛醚藥理學相關研究進展。

1 藥理作用

1.1 癲癇 動物實驗表明，α細辛醚能延長戊四氮(PTZ)、苦味毒、紅藻氨酸、N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)、匹魯卡品、電刺激等所致癲癇模型首次癲癇發作的潛伏期[2-4]。體外研究發現，α細辛醚能抑制谷氨酸與NMDA刺激引起的大鼠神經元異常興奮性[5]。Huang等[3]發現α細辛醚主要通過作用于γ-氨基丁酸(GABA)發揮抗癲作用。一氧化氮(NO)是腦組織普遍存在的神經信使，對神經遞質起調節作用，在癲癇的發病進程與誘發過程中具有重要的致病作用[6-7]。Su等[8]發現NO合成抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)與神經元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制劑7-硝基吲唑(7-NI)均能扭轉α細辛醚的抗癇作用，推測nNOS/NO信號通路可能介導α細辛醚的抗癇作用。在匹魯卡品引起的癲癇持續狀態模型中，α細辛醚能抑制大鼠腦組織小膠質細胞激活[9]。小膠質細胞激活不僅增加腦組織炎性因子與腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，且能提高誘導型一氧化氮合酶(iNOS)與環氧化酶-2(COX-2)活性，這些均能提高神經元興奮性而誘發癲癇[10]。有研究報道，α細辛醚能降低耐藥性細胞株Caco-2中P糖蛋白與多藥耐藥基因的表達[11-12]。表明α細辛醚可能扭轉P糖蛋白介導的耐藥性癲癇。

1.2 抑郁 在懸尾與強迫游泳實驗中，α細辛醚急性給藥(10 mg/kg、20 mg/kg，腹腔注射)顯示出良好的抗抑郁活性[13]。另一項實驗得到相似結果，低劑量給藥(15 mg/kg、20 mg/kg，腹腔注射)能顯著降低懸尾實驗大鼠不動時間；且表明α細辛醚抗抑郁樣活性主要通過作用于去甲腎上腺素a1、a2和5羥色胺1A受體；高劑量α細辛醚(50 mg/kg、100 mg/kg，腹腔注射)能增加懸尾實驗大鼠不動時間，減少大鼠自主活動[14]。相關實驗發現，低劑量α細辛醚慢性給藥能顯著減輕尼古丁戒斷小鼠抑郁樣表現[15]。高劑量α細辛醚抗抑郁作用不明顯，可能是由于高劑量α細辛醚能作用于GABA起到鎮靜作用，同時高劑量α細辛醚在大鼠體內產生毒性。有關α細辛醚抗抑郁出現非劑量依賴性作用原因值得進一步探討。

1.3 焦慮 焦慮動物模型高架十字迷宮、避暗、新型食物消耗與埋珠實驗中，α細辛醚均表現出抗焦慮作用[16]。有學者進行α細辛醚對慢性疼痛所致焦慮的研究，結果發現α細辛醚通過調節基底外側杏仁核中興奮性神經遞質受體(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體和NMDA受體)與抑制性神經遞質受體(GABAA)改善大鼠慢性疼痛所致的焦慮樣行為[17]。

1.4 AD 神經祖細胞增殖與自我更新貫穿哺乳動物，在神經發展中起到重要作用[18]。神經祖細胞增殖與自我更新功能下降導致人體認知功能損傷。促進神經發生已成為包括AD在內的神經退行性疾病治療的一種手段。有研究表明，α細辛醚通過調節細胞外信號調節激酶增加老齡鼠和轉基因AD模型大鼠灌胃海馬神經祖細胞的增殖與自我更新功能[19]。表明α細辛醚可能改善神經退行性疾病中認知功能下降。

1.5 PD 黑質多巴胺能神經元變性丟失與黑質致密部α-突觸核蛋白的過表達是PD主要的病理生理機制。慢性神經炎性病變加速PD進程[20]。實質中小膠質細胞激活是PD病人存在慢性神經炎性病變的主要標志。有研究證實，抑制小膠質細胞介導的炎性反應是治療PD的一種有效方法[21]。體外實驗研究發現，α細辛醚能降低經脂多糖引起的BV-2小膠質細胞NO、iNOS、COX-2、TNF-α、白介素(IL)-6與IL-1b過表達，α細辛醚能改善PD模型小鼠行為學改變[22]。

1.6 高脂血癥 高脂飲食模型中，α細辛醚(25 mg/kg)能降低倉鼠血漿三酰甘油和總膽固醇含量，下降率達60%。高脂血癥雄性小鼠模型中，Labarrios等[23]發現α細辛醚(80 mg/kg)具有類似的降脂作用。Rodríguez-Páez等[24]研究α細辛醚降血脂機制，結果發現α細辛醚除抑制膽固醇合成，還促進膽固醇與膽汁經膽道排泄，提高膽汁流量，抑制對3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶活性及降低膽固醇飽和指數。這與克伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀在高脂血癥大鼠模型中的降脂效用與機制類似。大鼠體內低密度脂蛋白膽固醇并非主要的血清脂蛋白；有關α細辛醚降脂作用與具體機制仍需使用與人體接近的模型進一步證實。

1.7 腎病綜合征 有實驗報道，α細辛醚能降低阿霉素腎病綜合征大鼠尿蛋白、減輕低蛋白血癥及糾正血脂異常。進一步發現α細辛醚能恢復腎病綜合征大鼠腎組織抗氧化酶活性，降低炎性因子含量[核因子-κB(NF-κB)、TNF-α、IL-6][25]。因此，α細辛醚抗腎病綜合征作用可能與其抗氧化、降血脂及抗炎等生物活性有關。

1.8 失眠 大量癲癇實驗研究觀察，α細辛醚具有明顯的鎮靜作用并降低實驗動物體溫，與戊巴比妥、利血平及氯丙嗪聯用亦能觀察到降低實驗動物體溫[4，26-27]。體溫與睡眠由下丘腦視前區調節[28]。下丘腦視前區與基底前腦接收的溫覺信號不僅調節睡眠，而且保證睡眠穩態[28-29]。覺醒與快速動眼睡眠期下丘腦溫度升高，在非快速動眼睡眠期下丘腦溫度下降；覺醒、快速動眼期與非快速動眼期過渡時下丘腦溫度出現細微波動[30-31]。基于以上研究背景，Radhakrishnan等[32]使用睡眠剝奪大鼠模型系統研究α細辛醚鎮靜安眠作用，結果發現腹腔注射α細辛醚(10 mg/kg)能縮小體溫與下丘腦溫度差異，進而延長非快速動眼睡眠周期，從而提高睡眠質量。

2 結 語

大量研究表明，α細辛醚因其廣泛的生物活性，可用于多種疾病的防治。有關α細辛醚作用靶點和分子生物學作用機制需進一步深入研究。但α細辛醚溶解性差限制其臨床研究與使用，劑型的改造或化學結構的修飾可能提高α細辛醚溶解性及生物利用度。相關研究證明，在人體淋巴細胞、大鼠肝細胞、小鼠結締組織細胞(L929細胞)及成纖維細胞實驗中，α細辛醚顯示基因毒性，因此，其生物安全性評價仍需加以重視[33-36]。