發作性偏頭痛與慢性偏頭痛病人中醫證型分布及其對外周血CGRP、SP水平的影響

偏頭痛是一種常見且易高度致殘的原發性慢性神經血管性疾病，根據發作頻率及病程長短的不同可將偏頭痛分為發作性偏頭痛(EM)和慢性偏頭痛(CM)兩種類型，據《全球疾病負擔(GBD)研究報告》顯示，偏頭痛的全球患病率高達14.7%，是世界三大常見疾病之一，且高居世界致殘性疾病第 6位[1-2]。其中CM多由EM進展轉化而來，但其轉化機制尚不明確。三叉神經血管反射學說是偏頭痛發病機制的主流學說之一，降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質(SP)被認為是引起血管擴張和神經源性炎癥的主要活性物質[3]。已有研究表明，CM病人的CGRP水平相較于EM有顯著增加[4]。有報道稱，偏頭痛發作時，人體外周血中CGRP、P 物質等神經遞質的水平會發生不同的變化，而且這些變化可能與偏頭痛的發生、持續等有關[5-6]。國外有研究表明CGRP是目前公認的偏頭痛神經生物學標志物，其含量的變化更是影響偏頭痛的重要原因[7-8]。偏頭痛屬于中醫學“頭風”“腦風”等范疇，分析偏頭痛病人中醫辨證分型對于指導偏頭痛的治療意義重大，而對不同類型偏頭痛病人的中醫證型分布分析也是了解不同類型偏頭痛發病機制差異的一個切入點。本研究采取分組研究方式，觀察病人EM、CM發作間期CGRP、SP水平變化情況，并對中醫證型分布差異進行統計分析，從中醫理論出發探討EM向CM轉化的可能病機，為CM的預防和辨證治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2018年10月在我院門診及住院治療的偏頭痛病人共102例，其中EM組52例，男20例，女32例；年齡(40.24±5.21)歲；病程7個月至9年，平均(7.21±2.54)年。CM組50例，男18例，女32例；年齡(39.92±6.08)歲；病程6個月至10年，平均(6.74±2.37)年。從體檢中心正常體檢人群中選取50名作為對照組(NC組)，男20名，女30名；年齡(42.17±3.71)歲。3組之間年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準 病例組納入標準：符合《國際頭痛疾病分類》(第2版)中對EM的診斷標準：符合有先兆或無先兆偏頭痛診斷標準，偏頭痛每月發作小于15 d及慢性偏頭痛(無藥物過量情況下，偏頭痛每月發作≥15 d)，持續3個月及以上。無肝、腎、造血系統及內分泌系統、心臟等嚴重原發性疾病。經頭顱CT或磁共振(MRI)掃描證實無器質性改變。簽署知情同意書。

NC組納入標準：無主觀頭痛癥狀，并且未被診斷過以頭痛為主要癥狀的疾病或任何急性或慢性疼痛癥，無服用任何常規藥物。

排除標準：不符合診斷及納入標準；排除其他疾病導致的普通偏頭痛及先兆性偏頭痛；年齡<18歲或>75歲者。

1.3 中醫辨病辨證標準 參考《實用中醫內科學》頭痛中醫診斷依據及《頭痛(偏頭痛)中醫診療方案(2017年版)》中對偏頭痛分型，將所有病例組病人劃分為肝陽上亢證、痰濁內阻證、瘀血阻絡證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證5種證型。詳見表1。

表1 5種頭痛證型表現

1.4 血液采集及血清CGRP、SP檢測 夜間禁食后，于次日08：00～10：00間抽取血液樣品。在取樣當天，所有病人和對照組受試者都被詢問72 h以來是否出現頭痛，若抽血前72 h未出現頭痛，則表明受試者處于發作間期，可以進行抽血。血液樣品在室溫下凝固30 min，放入4 ℃低溫離心機，2 000 r/min離心15 min，用移液器吸取上清，放于-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA方法測定血清中CGRP及SP水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒敏感度為1.0 ng/L[9]。

2 結 果

2.1 偏頭痛病人與正常對照組CGRP、SP水平比較 CM組發作間期CGRP、SP水平明顯高于EM組發作間期的病人水平，且兩組均高于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 偏頭痛病人與正常對照組CGRP、SP水平比較(±s) pg/mL

與NC組比較，1)P<0.05；與EM組比較，2)P<0.05

2.2 EM組與CM組中醫單證分布比較 臨床辨證中，偏頭痛病人多為兩證或三證并存的復雜證候表現，統計時按單證出現頻次進行累加。中醫單證分布比較，CM組瘀血阻絡證、肝陽上亢證出現率明顯高于EM組，痰濁內阻證出現率明顯低于EM組，差異均有統計學意義(P<0.05)。肝腎虧虛、氣血兩虛出現率組間差異較小，比較差異無統計學意義(P>0.05)。中醫證型中，74%的瘀血阻絡型和70%的肝陽上亢證為CM病人，53.85%的痰濁內阻型為EM病人。詳見表3。

表3 偏頭痛病人中醫單證分布比較 例(%)

與EM組比較，1)P<0.05

2.3 偏頭痛病人各中醫證型分組間CGRP、SP水平比較 對所有偏頭痛病人按照證型劃分并統計CGRP、SP水平，瘀血阻絡證、肝陽上亢證病人外周血CGRP、SP水平明顯高于其余各證型，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 偏頭痛病人各中醫證型分組病人CGRP、SP水平比較(±s) pg/mL

與肝陽上亢證比較，1)P<0.05；與瘀血阻絡證比較，2)P<0.05

3 討 論

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管疾患，分為EM與CM兩種不同類型。由中華醫學會疼痛學分會公布的“中國頭痛流行病學調查”結果表明，我國內地18～65歲人群，偏頭痛發病率為9.3%。研究表明，除了偏頭痛本身所導致的疾病負擔以外，由它帶來的潛在腦缺血風險也引起了醫學研究者的重視，有先兆偏頭痛是獨立的卒中危險因素[10]。EM的特點是每月頭痛天數不超過14 d，而CM的特點是每月頭痛天數≥15 d。CM和EM之間具有復雜的關系，每年約有2.5%的EM病人轉化為CM，雖然CM的病程可逆，但漫長的轉化過程仍然會給病人帶來巨大的痛苦和生活負擔。研究表明，急性偏頭痛治療藥物的過度使用、肥胖、抑郁以及壓力性生活事件等是導致EM向CM轉化的危險因素[11]，但EM向CM轉化的機制尚不明確。由于CM的臨床流行病學特征和治療反應模式與EM不同，所以更深入地認識EM與CM之間的差異，尋找其可能的轉化機制十分必要。

近幾年的研究發現，三叉神經血管反射學說作為血管源學說的代表可能與偏頭痛的發病機制密切相關。當三叉神經末梢受到有害刺激后，釋放神經遞質如 CGRP、SP 等，使血管擴張、通透性增加，血漿蛋白等滲出、誘發肥大細胞釋放組胺等物質引起神經源性炎癥，最終導致頭痛的發生[12]。最新的一些研究也為神經肽物質(CGRP、SP、神經激肽A)參與偏頭痛提供了新的證據[13]。此外，有研究發現，CM病人的CGRP水平相較于EM有顯著增加，并認為發作間期CGRP水平的增高可作為CM的生物標志物[4]。而P物質在CM病人與EM病人中的差異性尚未見有相關報道?；谝陨涎芯砍晒?，本研究將神經肽物質CGRP、SP作為主要檢測指標，分別抽取處于發作間期的CM、EM病人及健康對照組外周血樣本，應用ELISA檢測方法測定血清中CGRP及SP水平。檢測結果表明，CM發作間期的CGRP、SP水平明顯高于EM發作間期的水平，差異均有統計學意義(P<0.05)；且兩組高于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示外周血CGRP、SP水平升高可能是EM進展為CM的重要標志。

偏頭痛屬于中醫學“頭風”“腦風”等范疇，《素問·風論》中指出其病因主要有外感和內傷兩大類。對頭風的辨證分型歷代醫家也有不同見解，如張仲景在《傷寒論》中將頭痛分為太陽、陽明、少陽、厥陰病頭痛，并列出了不同的治療方藥。李東垣將頭風分類為傷寒頭痛、濕熱頭痛、偏頭痛、真頭痛、氣虛頭痛、血虛頭痛、氣血俱虛頭痛、厥逆頭痛等諸多類型。清代王清任倡導瘀血致病，指出其活血化瘀方“血府逐瘀湯”治療“無表證，無里證，無氣虛，痰飲等證”之頭痛，一劑而愈[14]。對于偏頭痛的中醫辨病辨證分型，國家中醫藥管理局通過發布《頭痛(偏頭痛)中醫診療方案(2017年版)》進行了規范，將偏頭痛的中醫分型劃分為：肝陽上亢證、痰濁內阻證、瘀血阻絡證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證五型[15]。本研究分別統計了CM病人和EM病人中醫證型分布情況，發現CM組瘀血阻絡證、肝陽上亢證出現率明顯高于EM組，差異均有統計學意義(P<0.05)；痰濁內阻證出現率明顯低于EM組，差異均有統計學意義(P<0.05)，其中，肝腎虧虛證、氣血兩虛證出現率組間差異較小。分析兩組病人偏頭痛證型分布差異：EM病人以痰濁內阻證居多。古云“百病皆由痰作祟”，歷代醫家對痰生百病也多有見地，如朱丹溪認為“怪疾多屬痰，痰火生異證”，張介賓認為“痰生百病，百病多兼有痰”?，F代人由于飲食追求辛辣油膩，生活上勞逸適宜、起居無常，所以更容易化生痰濁，阻塞氣機，而致濁陰不降，清竅被蒙發為頭痛。而脾胃為后天之本，脾為生痰之源，脾雖受損，但余力仍在，尚有運化能力，故頭痛多能短時間好轉，與西醫EM相符。CM病人以瘀血阻絡證、肝陽上亢證居多，《素問·至真要大論》云：“諸風掉眩，皆屬于肝?！备侮柹峡河址Q肝陽上逆，肝陽偏旺。本虛標實證。多因肝腎陰虛，水不涵木，肝陽亢逆無所制，氣火上擾頭目而致頭痛。此證人體陰陽平衡已破，全身氣機已然失調難以速愈，故成久病。瘀血阻絡證多是各種原因導致體內瘀血阻滯經絡而成，瘀血不去新血難生，經絡受阻則氣機不暢，不通則痛，瘀血難去多成久病。因此，CM病人肝陽上亢證與瘀血阻絡證常見。比較偏頭痛病人各中醫證型分組間CGRP、SP水平，瘀血阻絡證、肝陽上亢證病人外周血CGRP、SP水平明顯高于其余各證型病人，差異均有統計學意義(P<0.05)，與CM病人外周血CGRP、SP水平升高相一致。

綜上所述，外周血CGRP、SP水平升高可能是EM進展為CM的重要標志，瘀血阻絡證和肝陽上亢證是CM的主要證型，同時，兩種證型的外周血CGRP、SP水平較高與CM相符。臨床診療中，對于辨證為瘀血阻絡證和肝陽上亢證的EM病人，應更加予以重視，應用干預性藥物，為早期預防和診治CM提供幫助。