慢性腎臟病腎性貧血的治療策略

馬紅珍

腎性貧血是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）常見的、伴隨CKD進展呈進行性加重的并發癥。隨著CKD發病率的持續增長以及臨床研究的深入，腎性貧血已經成為CKD患者管理的重要環節。基于世界衛生組織及改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）2012年指南對貧血的定義[1-2]，美國國家健康和營養調查（2007—2010年）的數據顯示，貧血在CKD患者中的發病率為14%，為普通人群的2倍；隨著CKD的進展，貧血發生率由8.4%增長至53.4%[3]。我國的多中心橫斷面研究顯示，非透析CKD患者腎性貧血發生率為51.5%[4]；透析CKD患者的貧血發生率更高，2012年的調查顯示，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者貧血發生率達53.5%，血液透析（hemodialysis，HD）患者貧血發生率高達61.2%[5]。

作為非傳統的心血管疾病危險因子[6]，貧血與患者硬終點生存顯著相關，可引起心臟結構和功能異常、腦卒中的發生、住院率及死亡風險升高等。治療貧血不僅能降低心腦血管疾病的發生風險，還可改善患者生存質量、延緩腎功能進展等。

1 腎性貧血的診斷和原因

腎性貧血是指由各類腎臟疾病造成的促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）減少和鐵的相對或者絕對不足，以及尿毒癥毒素物質干擾紅細胞的生成和代謝而導致的貧血。診斷標準為居住于海平面水平地區的成年人，男性血紅蛋白＜130g/L，非妊娠女性血紅蛋白＜120g/L，妊娠女性＜110g/L。腎性貧血多呈正色素、正細胞、低增生性，貧血程度與血EPO水平不成正比[7]。既往研究認為，除了EPO不足，腎性貧血的機制可能與血液循環中存在尿毒素誘導產生的EPO抑制劑、紅細胞壽命縮短、營養不良伴發造血原料缺乏、慢性失血、微炎癥狀態、甲狀旁腺功能亢進、溶血及潛在的血液系統疾病等因素相關[8]。近年來，“氧感知通路”及抑制調控蛋白泛素化降解途徑的發現，促進了對低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）反饋回路參與腎性貧血調控關鍵環節的認識[9]。絕對鐵缺乏及功能性鐵缺乏在CKD患者中普遍存在，越來越多的研究表明，鐵穩態的失衡可能是腎性貧血的主要原因[7，10]。鐵調素作為維持機體鐵穩態的關鍵激素[11]，過度表達會影響循環鐵及貯存鐵，包括飲食鐵吸收減少、網狀內皮系統鐵阻滯、影響微炎癥狀態及感染等。而腎臟清除下降、鐵劑應用、內源性EPO減少、炎癥狀態等因素可能是導致CKD患者鐵調素水平升高的重要原因。

2 腎性貧血的治療靶目標

腎性貧血治療方案應考慮患者年齡、透析方式及透析方案、紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療時間長短以及合并疾病等情況，靶目標值可適當地進行個體化調整（常為110～120g/L）。2012年KDIGO貧血指南建議：應用ESAs治療的CKD患者，血紅蛋白靶目標上限為115g/L（2C）；對于CKD透析患者應避免血紅蛋白低于90g/L（2B）；對于所有成人患者，不建議使用ESAs將血紅蛋白升高至＞130g/L（1A）[2]。我國2018年修訂的《腎性貧血診斷與治療專家共識》[12]對腎性貧血的治療靶目標與此指南基本一致。有研究結果顯示，應用ESAs使血紅蛋白達標130g/L組和血紅蛋白低于90g/L起開始ESAs補救組在心血管事件或死亡、死亡或進入終末期腎臟病等主要終點的生存比較上無顯著統計學差異，然而高血紅蛋白組在腦卒中及動靜脈血栓栓塞等事件上的相對風險顯著增高[13]。由此可見，設立CKD患者貧血治療的靶目標是相對復雜的，最終劑量和目標血紅蛋白濃度應根據患者的癥狀和合并癥而定。

3 腎性貧血的治療

3.1 鐵劑的應用 糾正缺鐵可改善患者腎性貧血癥狀，提高對ESAs反應的敏感性，減少ESAs的劑量。隨著對貧血管理的重視以及臨床研究的深入，鐵劑治療的靶目標也發生了較大變化[14]。我國2018年的專家共識指出，對于非透析的CKD及PD患者，應常規評估鐵狀態至少3個月1次，HD患者至少1個月1次，在貧血治療方案的起始、維持及停止時，應增加監測頻率。對于貧血的CKD患者，出現轉鐵蛋白飽和度（TSAT）≤20%或（和）鐵蛋白≤10-4g/L（HD 患者，≤2×10-4g/L）應開始補鐵治療，推薦非透析患者可開始口服補鐵，透析患者直接靜脈補鐵。鐵劑治療的目標值范圍為，20%＜TSAT＜50%，10-4g/L＜血清鐵蛋白＜5×10-4g/L（HD患者，2×10-4g/L＜血清鐵蛋白＜5×10-4g/L）。接受靜脈鐵劑治療的患者鐵蛋白原則上不應超過8×10-4g/L。2019年一項研究結果顯示，與鐵蛋白＜2×10-4g/L或TSAT＜20%時開始治療的低劑量組相比，目標鐵蛋白上限7×10-4g/L或TSAT上限40%的高劑量組在主要終點事件包括非致死性心肌梗死、腦卒中、心功能衰竭住院或死亡等生存比較無統計學差異；在再發事件如再發心血管事件以及再住院等時序事件比較上，高劑量組優于低劑量組（RR=0.78，95%CI：0.66～0.92），高劑量靜脈補鐵與低劑量相比非劣效，可為患者爭取更少的ESAs劑量[15]。

3.2 ESAs的應用 ESAs的應用在改善患者貧血癥狀、避免輸血等方面具有重要意義，也為患者移植準備提供了保障。隨著臨床應用的普及和循證醫學證據的積累，臨床對ESAs的認識不斷更新。2012年KDIGO指南建議在開始ESAs治療前應糾正一切可糾正因素，包括缺鐵及炎癥狀態等，非透析的CKD貧血患者在血紅蛋白＜100g/L時開始ESAs治療要權衡利弊（2C）；CKD透析貧血患者應在血紅蛋白90～100g/L時開始ESAs治療（2B）。2016年KDIGO會議報告再次強調要重視ESAs潛在的心腦血管事件、血栓栓塞及腫瘤風險。我國2018年專家共識推薦根據患者的血紅蛋白水平、體重、臨床情況、ESAs類型以及給藥途徑決定ESAs初始用藥劑量。對于CKD透析和非透析患者，重組人紅細胞生成素的初始劑量一般為100～150U/（kg·周），分2～3次注射，或10 000U，每周1次，皮下或靜脈注射（非血液透析患者一般皮下給藥），初始治療應避免第1個月內血紅蛋白增幅超過20g/L，如增速過快，則ESAs減量25%～50%，注意監測患者血壓及機體鐵狀態。一項基于ESAs治療的隨機對照臨床實驗網狀Meta分析結果顯示，臨床應用ESAs在預防和避免CKD患者輸血的獲益是確切的，但ESAs治療在患者生存，心血管事件終點包括卒中、心肌梗死或者心血管死亡等方面的獲益是不明確的[16]。總體上看，基于現有的臨床研究結果，基線血紅蛋白＜100g/L時，啟動ESAs治療的獲益是明確的，血紅蛋白在100～130g/L時的臨床獲益與風險仍缺乏證據，超過130g/L時，風險將大于獲益。

3.3 輸血治療 近年的指南及共識在腎性貧血輸血治療的原則上基本達成一致：對于慢性貧血的CKD患者，尤其是適合移植的患者，應盡可能避免輸注紅細胞，以降低輸血反應及移植物排異的風險。允許紅細胞輸注的指征包括：ESAs治療無效（如伴發血紅蛋白病、骨髓衰竭、ESAs抵抗）；ESAs治療的風險超過其獲益（如增加惡性腫瘤復發或進展風險、既往腦卒中病史）；臨床情況需要快速糾正貧血。美國紅十字會等機構對腎性貧血患者輸血治療的血紅蛋白閾值達成一致[17]，即血紅蛋白≤70g/L。我國的專家共識更傾向于根據患者年齡、臨床狀態及貧血原因等因素進行界定。目前尚缺乏CKD患者輸血治療相關的終點研究，輸血治療需謹慎考慮，如必須輸血應緊密監測如溶血、發熱、過敏、急性肺損傷、移植物抗宿主病等輸血反應。

4 治療腎性貧血的新藥物

鐵劑與ESAs構成了腎性貧血治療的兩大基石，但目前仍存在諸多爭議問題[8，10，14]，如鐵蛋白水平并不能準確反映機體鐵狀態，鐵劑治療導致鐵調素水平升高、抑制鐵利用，并可能引起胃腸道反應、過敏反應，加重感染風險，過氧化應激損傷以及鐵超載風險等問題；炎癥及鐵穩態失衡導致CKD患者對ESAs治療的反應性下降，ESAs治療可能存在脫靶效應，增加血栓和栓塞、高血壓和心血管事件風險，促進腫瘤進展或復發等問題等。

全球首個口服類藥物HIF脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已完成我國的Ⅲ期臨床試驗，并于2018年底在我國優先獲批。羅沙司他通過抑制HIF的泛素化降解，具有促進內源性EPO生成、改善鐵吸收、降低鐵調素等作用。我國的多中心、開放標簽RCT研究顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能顯著提高CKD患者血紅蛋白水平、降低鐵調素、升高轉鐵蛋白水平、增加總鐵結合力；與注射用阿法依泊相比，羅沙司他升高血紅蛋白水平的效能與之相當，還能更有效地降低鐵調素、穩定血清鐵水平。目前羅沙司他已知的不良反應主要為高鉀血癥、代謝性酸中毒[18-19]。

肝細胞鐵調素可受多種因子調節[10-11]，主要包括鐵、EPO、炎癥因子等。鐵調素通過結合鐵轉運蛋白，阻礙細胞內鐵釋放并觸發泛素化及鐵轉運蛋白的溶酶降解。通過直接或間接阻抑鐵調素的過度表達，可促進循環鐵利用，改善炎癥性貧血及ESAs抵抗。基于鐵穩態系統，目前面向CKD貧血患者的鐵調素直接阻滯劑PRS-080[20]（NCT02754167，NCT03325621）、NOX-H94[21]等已進入或已完成Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗，作用于鐵轉運蛋白的鐵調素單克隆抗體[22]（LY2928057）、作用于骨形態發生蛋白（BMP-6）的抑制劑 LY3113593（NCT02144285，NCT02604160）等已完成Ⅰ期臨床試驗[11]，這類藥物的研究成果將進一步深化臨床對機體鐵穩態與腎性貧血的認識，為干預鐵調素-鐵轉運蛋白軸能否安全有效地改善CKD患者鐵穩態，改善腎性貧血、炎癥狀態及ESAs低反應性等臨床問題提供重要依據。

5 小結

腎性貧血在我國的CKD患者中有較高的發生率，是CKD患者管理的重要環節，其成因機制不僅有EPO和鐵的缺乏與障礙，還與HIF系統、機體鐵穩態的調控相關。腎性貧血應注重個體化管理，制定治療方案前應全面評估可能的貧血因素。鐵劑與ESAs是目前治療腎性貧血的主要手段，但仍存在諸多亟待回答的臨床問題，需要權衡獲益與風險。HIF脯氨酰羥化酶抑制能綜合調控內源性EPO生成，降低鐵調素水平，促進鐵的吸收、轉運和利用，將躋身為治療腎性貧血的新一線藥物。基于鐵穩態系統的直接或間接抑制鐵調素表達的藥物（包括鐵調素阻滯劑等）有望成為治療腎性貧血的新生力量。