常用抗菌藥物的給藥時間及臨床合理選擇的研究進展

黃山鑒

抗菌藥物對于疾病的預防及控制具有關鍵意義,抗菌藥物能夠對疾病的感染進行預防,保證一定濃度下對于病原體以及其活性殺傷的抑制作用。當前,各種抗菌藥物在臨床上有較為廣泛的應用,不同藥物的菌種不同臨床的應用效果也呈現差異化［1-5］,根據抗菌藥物的藥代動力學、藥效動力學、抗菌后效應(PAE)將藥物分為長效抑菌類型、濃度依賴型以及時間依賴型等［6］,根據現代藥物學研究結果顯示,不同種類的抗菌藥物類型在體內的分布、利用及血藥濃度等藥理學方面存在顯著的差異化,不同藥物的給藥時間對藥物的效果發揮也有所差異［7-9］。

1 臨床常用抗菌藥物的作用機制及應用

進行藥物的選擇過程中,應該將抗菌藥物的遴選標準作為參考,根據相關文獻收錄的抗菌藥物規定進一步提升抗菌藥物應用的效果及安全性［10］。基于常用的抗菌藥物的機制進行綜合分析,探究抗菌藥物應用的最佳給藥時間及方法,提供對應的合理用藥的方案指導。

1.1 氨基糖苷類 常見的氨基糖苷類抗菌藥物包括鏈霉菌、卡那霉素、慶大霉素等類型［11］,鏈霉素主要作用于人類抗結核疾病的醫治,而慶大霉素多作用于銅綠假單胞菌感染疾病的治療,氨基糖苷類藥物能醫治人類的溶血性鏈球菌感染,但對于肺炎鏈球菌的感染治療的效果相對較差。氨基糖苷類與喹諾酮類藥物是相同類型抗菌藥物形式,對G-桿菌臨床抗菌藥物作用較大［12］,對于革蘭陽性球菌的PAE 作用較小,同時具備明顯的劑量依賴,首次接觸效應明顯。通常意義而言,氨基糖苷類藥物的用藥次數越多,劑量越大,其療效反應更顯著,在特定的情況下,對患者進行氨基糖苷類藥物治療的過程中,應該對單日的劑量嚴格限定,防止給藥的濃度峰值高于多次給藥量［13］。對于氨基糖苷類藥物為了有效避免首過效應,可將氨基糖苷類藥物應用首選確定為一次給藥,在保證藥物的治療效果的同時,強化其經濟性、安全性,氨基糖苷類藥物若應用持續靜滴的方式,可能會引發腎臟以及耳蝸淋巴組織蓄積中毒,采取 1 次/d 的給藥頻率,能夠保證安全性及臨床合理用藥［14］。

1.2 大環內酯類 大環內酯類藥物為時間依賴類型的藥物,不同的藥物類型之間具有較大的藥效差異性以及體內的代謝時間差異,在實際的藥物應用過程中,需要根據藥物的具體應用情況,降低抑菌濃度等指標,以PAE 持續時間為參考指標,確定合理的治療方式［15］,保證組織系統中濃度要比最低抑菌濃度(MIC)值的濃度高。通常情況下,大環內酯類的紅霉素以及琥乙紅霉素半衰期相對較長,要3～4 次/d,其PAE 時間較短,因為阿奇霉素等大環內酯類藥物其藥理性質較為獨特,在代謝的過程中會出現濃度的疊加變化,應該考慮藥物的濃度疊加,宜1～2 次/d［16］。

1.3 β-內酰胺類 β-內酰胺類是臨床上最為廣泛常用的抗菌藥物的一種,其中最具有代表性的藥物類型包括頭孢菌素類、青霉素類抗菌藥物等,其中青霉素的應用時間相對較長,直至當前仍為臨床應用廣泛的抗菌藥物的一種,抗菌的效果相對更為明顯,不良反應發生的幾率更小,實際應用過程中,通過青霉素的皮試,能夠降低青霉素過敏性休克發生的可能［17］。頭孢菌素同樣是臨床上應用廣泛的抗菌藥物的一種,其抗菌譜以及抗菌效應相對更優,能夠獲得更加穩定的治療效果。當前的頭孢霉素已經發展至第4 代,不同代數的頭孢霉素的抗菌療效及特點差異化,β-內酰胺類抗菌藥患者用藥1 d 后體內的血藥濃度超過病原菌的MIC 時間50%以上時,可獲得最佳的抗菌活性效果。因而在臨床的應用中,需要根據具體的藥物半衰期狀況確定給藥的次數［18］。抗菌后效應或半衰期高于2 h的頭孢類藥物1 次/d 給藥即可保證血藥濃度。在2 h以內,保持1～2 次/d 的服藥頻率［19］。

1.4 喹諾酮類 喹諾酮類藥物是抗菌藥物類型中最具典型性的一種,其典型藥理特點為患者體內的藥物濃度與病原體的清除效果有相關性,因為喹諾酮類藥物其PAE 值相對較長,在藥物濃度及藥物作用共同影響下,在安全性方面喹諾酮類藥物的藥物濃度同樣與藥物不良反應方面具有正相關性,因患者應用喹諾酮類藥物濃度越高,則不良反應發生的幾率及風險也相對越高,反應的癥狀更加明顯,臨床上喹諾酮類藥物無法大劑量應用,常規氟喹諾酮類藥物的給藥方式是1～2 次/d,具體的給藥時間需要根據喹諾酮類藥物的半衰期、具體的PAE 值、給藥時曲線下的面積以及最低抑菌濃度等指標進行綜合判斷［20］。

1.5 碳青霉烯類抗生素 因為碳青霉烯類抗生素具有較強的不穩定性,因而當前所應用的多為半合成類型,包括帕尼培南、美羅培南、艾他培南等［21-23］。其中亞胺培南是第一代碳青霉抗生素,在降解后產生腎毒性,通過與腎脫氫肽酶(DHP)抑制劑聯合應用能夠降低其毒性［24］。美羅培南作為第二代碳青霉抗生素類型,能夠單獨使用,且對于中樞神經系統的安全性較高,強化了對于革蘭陰性桿菌的作用。通過對細胞壁粘肽合成酶結合形成蛋白阻礙作用,從而使得細胞壁缺損,菌體膨脹后殺滅。臨床多應用于革蘭陰性病菌感染等多種感染癥狀,對于超廣譜酶(ESBLs)菌株的治療效果良好［25］。藥物需要根據說明書及循證醫學證據進行應用,厄他培南可應用于中度、中度細菌性感染,因半衰期較長,可1 次/d 給藥,500～1000 mg/次。對于年齡較小體質量＜40 kg 的患者,則需要酌情減少,具體使用由醫師科學配給［21］。

1.6 抗真菌類 臨床上應用最為廣泛的高效抗真菌類型的藥物包括氟胞嘧啶、多烯類、咗類等類型,均為對時間存在依賴類型的藥物,其半衰期相對更長,PAE值更高,在應用氟康唑對真菌的感染進行治療的過程中［22］,根據每日的用藥狀況進行定期服藥,獲得維持口服及肌內注射的良好療效,氟胞嘧啶以不同給藥方式實施,獲得的效果具有差異性,通過每日靜脈滴注固定頻率能夠獲得相對理想的治療效果,口服治療時間稍長［23］。

1.7 其他類型 常用的抗菌藥物還包括以下幾種。①克林霉素為主以及其他的林可霉素類藥物等類型的糖苷類藥物,其中克林霉素的體外抗菌活性較好,能夠治療敏感肺炎鏈球菌以及甲氧西林敏感金葡菌所產生的機體感染的情況,通過克林霉素能夠對腹腔以及盆腔感染性疾病進行綜合治療［24］。藥理性質分析的確定克林霉素為時間依賴型藥物,其半衰期及PAE 值相對較短,患者需要定期治療3～4 次。②糖肽類主要包括萬古霉素,主要作為耐藥G+菌嚴重感染的治療藥物,能夠作為時間依賴類型的藥物,半衰期時間持續為6～12 h,抗菌后效應相對較長,每間隔6～12 h 進行1 次靜脈滴注［25］。磷霉素方類藥物口服給藥3 次/d,靜脈滴注則6～12 h/次。

2 抗菌藥物聯合應用的給藥時間

臨床上常用的治療方法為抗菌藥物的聯合應用,根據藥敏實驗結果及抗菌藥物效應方法相綜合,確定實際的治療方案,抗菌藥物的聯合應用,需要保證實現高效及安全的目標,根據患者的實際病情狀況,判斷機體的耐受程度,分析免疫功能之后,選擇合適的治療方案,保證藥物應用的科學性、有效性,保證藥物應用的劑量合適以及療程的適當［26］。在治療過程中,聯合應用PAE 后會出現協同性以及相加性的效果,因而需要將單藥應用的劑量適當降低,或一定程度上將給藥間隔時間延長,聯合應用抗菌藥物時,在完成藥敏實驗的基礎上進行藥合理性評價,通常狀況下,聯合用藥的PAE 時間相對更長,因而需要將用藥的劑量降低,同時延長用藥的合理時間,如對于β-內酰胺類藥物,因為β-內酰胺類抗菌藥穩定性相對較高,為時間依賴性藥物,濃度為最低抑菌濃度的3～5 倍時,處于飽和的殺菌作用［27］,維持濃度大于最低濃度時間是發揮其殺菌作用最優時間,此時藥效更高,效果顯著。β-內酰胺酶抑制劑與相應抗生素聯合用藥能有效對抗臨床耐藥性的產生,β-內酰胺類抗菌藥用藥1 d 后,血藥濃度大于病原菌的最低抑菌濃度,抗菌后時效長,半衰期在2 h 以上的藥物定期1 次/d 給藥即可［28］。β-內酰胺酶抑制劑抑菌作用較弱,但可以抑制耐藥菌株產生的β-內酰胺酶對青霉素類、頭孢菌素類藥物的破壞,與青霉素類、頭孢菌素類藥物聯用,可使藥物最低抑菌濃度大大降低,藥效增加幾倍甚至幾十倍,使產酶菌株對藥物恢復敏感。

在與氨基糖苷類藥物聯用是,適當將氨基糖苷類藥物的日劑量降低,在進行磷霉素以及環丙沙星聯用時,磷霉素對于金黃色葡萄球菌PAE 作用的效果更加顯著,同時對于大腸埃希菌的依賴性更強,如果藥物的濃度＞4 MIC 時,兩藥物的聯合作用需要適當將給藥的時間間隔延長,以避免藥物的不良反應,對于臨床治療效果確切的藥物,如氨基糖苷藥物等與其他藥物聯用時,不良反應作用的程度較為嚴重,因而需要將藥物的劑量降低一定程度,延長整體用藥的時間間隔［29］。因為當前各類醫院中普遍存在抗菌藥物濫用的情況,隨著近些年來的醫療條件水平的提升,濫用抗菌藥物的情況相對減少,但部分地區仍然無法完全將這種情況禁止,根據研究顯示,抗菌藥物的選擇需要結合抗菌藥物的實際特性以及患者的身體情況,確定抗菌藥物的譜系,參照抗菌藥物的藥動力及藥效學進行科學合理的方案制定,以患者的身體情況為參考,包括患者的年齡、肝腎等臟器功能狀態,確定抗菌藥物的實際應用及可能產生的安全影響效果。對于病史相對漫長的患者需要選擇適應的病原菌類型,結合耐藥狀態確定藥物的類型,從而保證治療的效果安全性最佳。抗菌藥物是臨床應用最為廣泛的一種藥物類型,能夠顯著抵抗各種感染情況,當前隨著各種類型的抗菌藥物及醫藥技術的逐漸成熟,抗菌藥物對感染情況治療更具針對性,但部分患者因為不遵守醫囑導致的自主用藥的狀況仍較為普遍［30］。部分醫院中存在服藥認知的誤區,由此引發嚴峻的對于藥物不合理的使用情況,使得體內細菌對于藥物的敏感性增強,嚴重感染的患者抗生素的使用效果相對較差,因而導致細菌耐藥性的強化以及耐藥菌株傳播嚴重,使得現代病譜改變。針對不同的抗菌藥物其給藥時間以及給藥間隔的差異化,提供科學合理的用藥治療方案,以改善臨床治療的整體效果,能夠降低藥物的毒性及對藥物的依賴性,降低醫療費用的負擔。

3 小結

抗菌藥物臨床應用的有效性及安全性存在不可忽視的問題,當前抗菌藥物的類型及應用逐漸發展,更新換代的速度增快,治療的形式更具針對性,但未能按照醫囑嚴格用藥的情況仍然存在,醫務工作者需要充分認識到臨床抗菌藥物使用合理性及規范性的價值意義,降低因為抗菌藥物的濫用導致的對于患者的身體及經濟方面的負面影響。