FRAX評分在中老年人骨質疏松性骨折風險評估中的研究進展

梁清洋 賀玉棚 韓超 張帆 劉佳 唐毓金

1.右江民族醫學院，廣西 百色 533000 2.右江民族醫學院附屬醫院，廣西 百色 533000

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量丟失、骨小梁及其他組織結構受損,造成骨脆性及骨折風險增加為特征的全身性骨病。聯合國于 1982年在維也納召開“老齡問題世界大會”, 超過60歲的人被定義為老年人,并于1996年明確提出：將年齡在60～79歲的老年人口稱為“年輕老人”,年齡為80歲及以上的為“高齡老人”。我國也采用高于60歲作為老年人的標準。根據目前的標準,我國已經進入人口老齡化時期。根據2015年中國統計年鑒,截至2015年底,我國老年人口已達到2億多人，超過總人口的十分之一，其中65歲以上人數超過一半以上，占總人口大約20%。2016年我國國內骨質疏松癥患病人群中，老年人占比將近2/5，其中男性約占1/5, 女性約占1/2，這說明骨質疏松問題在我國已經嚴重威脅人民健康，是不容忽視的公共衛生問題。流行病學統計表明，8年前我國骨質疏松性骨折人數已經超過230萬人,其中髖部骨折約占15%，椎體骨折約占一半, 其他骨質疏松性骨折約占36%，治療費用達到上百億元人民幣。據估計，至2050年，我國骨質疏松性骨折患病人數可能達到8年前的2.5倍，相應的醫療支出則更高,可達兩千億元人民幣[1]。

1 FRAX簡介

2008年，世界衛生組織推薦的骨折風險預測簡易工具(fracture risk assessment tool,FRAX)可用于計算10年發生髖部骨折及任何重要的骨質疏松性骨折的發生概率。美國國家骨質疏松基金會(NOF)根據FRAX評估方法,提出了臨床實踐中的絕對骨折風險閾值：10年的髖部骨折率≥3%, 或主要骨質疏松相關性骨折≥20%。

使用FRAX評分時，可通過電腦或者手機端軟件訪問網站，選擇所在地區后，填寫患者的年齡、性別、體重、身高、臨床危險因子以及骨密度值(BMD)。選擇計算便可得到主要骨質疏松性骨折概率(MOF)和髖部骨折概率(HF)。并且，還可進一步使用骨小梁指數(TBS)調整FRAX評分。在沒有詳細調查數據時，也可只使用患者的年齡、性別、體重、身高粗略計算骨折風險概率。

FRAX評分的計算參數包括股骨BMD值和骨折風險因子。在不方便獲取股骨頸骨密度值的情況下,也可使用全髖骨密度值進行計算。該評分中涉及到的導致骨折可能性較大的影響因素有：年齡、性別、骨密度流失、體質指數、發生過脆性骨折(特別是尺橈骨遠端、椎體以及髖部)、家族骨折史、糖皮質激素服用史(任何劑量, 口服3個月或更長時間)、抽煙、攝入大量酒精、患有可導致骨質疏松的疾病(例如類風濕性關節炎等)。

目前診斷骨質疏松癥主要根據骨密度值(BMD)。FRAX可以在輸入或不輸入BMD時進行計算，但為了提高FRAX評分運算結果的精度，臨床使用股骨頸BMD值可以得到更理想的結果[2]。

國外相關研究也發現，在對風濕性關節炎患者使用FRAX評估10年骨折發生率時，輸入BMD值與不輸入BMD值，FRAX評分會產生差異，與輸入BMD值相比,不輸入BMD值的評估結果會偏高，但對采取治療措施影響不大[3]。

梁俊剛等[4]的研究表明，采用尺橈骨或髖部BMD值進行FRAX計算,與使用股骨頸BMD值得到的男性人群骨折風險概率沒有明顯的差異。針對不同種族，使用不同生產規格的設備取得的尺橈骨骨密度值進行FRAX評分仍然比較理想，在一些年齡段中也沒有顯著差異，FRAX能夠較好的評估中老年男性未來骨折風險，但該研究沒有提及在中老年女性中的使用情況。

2 FRAX評分應用的局限性

骨質疏松癥導致的諸多后果中，骨折最為嚴重，需要及早預防。FRAX評分在骨質疏松性骨折及脆性骨折研究方面的應用愈加廣泛且更為重要。美國內分泌醫師學會在2016年9月給出的關于絕經后骨質疏松癥的診斷和治療的臨床指南中推薦將FRAX評分在當地的干預閾值作為骨質疏松的輔助診斷指標之一。目前，美國、英國、日本、瑞士等國家通過相關衛生統計調查和研究，推出了符合本國實際情況的干預閾值, 而我國尚無這方面的相關研究和評價標準, 因人種、年齡等因素不同, 每個國家的FRAX干預閾值也各不相同。美國、歐洲、日本、中國烏魯木齊的FRAX干預閾值在中國國內骨質疏松性骨折診療中不能普遍適用，應加快進行我國關于骨折發生率的大數據研究, 建立在中國普適的FRAX干預閾值[5]。

西方國家相關指南推薦使用FRAX評分進行骨折的評價和管控。2011年我國也推出了原發性骨質疏松癥診治指南，關于骨質疏松癥人群骨折風險的管控也推薦使用FRAX評分。目前FRAX評分還有很多不足之處：FRAX評分僅適合在治療前使用；跌倒與骨折有顯著關聯，因不便于計算，所以FRAX模型中沒有包含這一因素；FRAX危險因子包含既往骨折史，卻沒有明確的劑量和效應的具體指標，如骨折發生次數、程度分級以及骨折分類。FRAX尚未包括其他多種骨折危險因子,如引起繼發性骨質疏松的事件和分類標準、糖皮質激素使用的多少以及使用時間、糖尿病、骨轉換標志物、維生素D不足等[6]。

除此之外，FRAX評分采用股骨頸BMD值，是否可以代表其他部位骨密度值以及其預測效果是否可以代表其他部位的骨折發生概率還沒有定論。通過FRAX計算得出的骨折風險概率小于近期骨折風險，同時也低估了股骨頸BMD值高于椎體的情況，以及繼發性骨質疏松骨折概率[7]。

3 FRAX評分在應用糖皮質激素人群中的應用

糖皮質激素的使用是骨質疏松性骨折的發病危險因素之一。孟瑞等[8]的研究顯示，骨質疏松性骨折發生與糖皮質激素過量使用有關。需要進行糖皮質激素治療的患者，在治療前就應使用FRAX評估10年內髖部骨折及脊柱等主要部位骨質疏松性骨折的發病風險，對于被預測為高危骨折風險的患者，即便骨密度值沒有下降也應及時進行干預。對一切應用糖皮質激素治療的患者，骨折風險評估應該每年進行一次。

脊柱，是糖皮質激素引起的骨質疏松癥(GIOP)最常發生的部位。美國風濕病學會(ACR)指南使用雙能X射線吸收儀(DXA)和FRAX兩個指標描述骨折風險。FRAX評分采用股骨頸骨密度值，不能用脊柱骨密度計算。因此,脊柱T評分為2.4，但FRAX評分相對較好且風險較低的患者，盡管仍在服用強的松，但可能不考慮對骨折風險進行干預。脊柱骨小梁評分也可能有助于確定哪些口服糖皮質激素的患者更容易骨折。

國際骨質疏松癥基金會(IOF)建議所有70歲以上服用7.5 mg/d強的松龍(或同等劑量)或既往有骨質疏松性骨折史的患者都應考慮行骨質疏松癥治療。ACR建議在使用FRAX時，最好采用雙能X射線吸收儀(DXA)測量的BMD，將患者分為低、中、高危組[9]。

4 FRAX評分在糖尿病患者中的應用

FRAX評分可以對多種疾病使用，使醫務人員在采取防治及護理措施決策時有更多依據，及時對骨折風險較大的人群進行預防處理，減少骨折發生率。但是FRAX目前的評估標準，并不適合應用于所有的患病人群。有研究發現，雖然糖尿病患者發生骨折風險更高，但是健康人群通過FRAX評估骨折概率高于2型糖尿病(T2DM)患者。FRAX預測糖尿病患者的骨折風險低于實際發生骨折的概率。傳統的DXA測量，以及現有的FRAX模型用于糖尿病患者骨折風險評估并不合適，需要對FRAX各種相關因素進行調節[10]。

其他研究團隊的研究也發現,與非糖尿病患者相比，糖尿病患者FRAX評分小于實際骨折發生率。絕經后T2DM患者在使用FRAX時，需使用骨小梁指數(TBS)調節[11]。

Leslie等[12]的研究表明，T2DM是骨折的危險因素，與骨折風險評估無關。該研究比較了四種調整FRAX評估T2DM患者骨折風險的方法：①評估T2DM患者時勾選類風濕關節炎(RA)風險因素；②使用基于TBS調整后的FRAX；③將輸入FRAX的股骨頸T值降低0.5 SD；④將患者年齡加10歲進行FRAX計算。

未調整的FRAX風險低估了主要骨質疏松性骨折(MOF)概率，在加入調整因素后，MOF概率得到糾正。在加入調整因素前髖部骨折(HF)概率被嚴重低估，僅在調整后得到部分糾正(對于RA和TBS的調整仍然很重要)。四種FRAX調整方法均減弱了糖尿病的影響，但糖尿病對TBS調整后MOF概率、RA和TBS調整后HF概率均有后遺效應[12]。

雖然沒有一種最優方法適用于所有情況，但是針對FRAX評估糖尿病患者骨折風險能力的局限性所提出的每種改進方法都對提高其效能有所幫助。

5 FRAX評分在前列腺癌患者中的應用

前列腺癌是全球性健康問題之一，晚期發生諸多與骨相關的嚴重癥狀：22%的患者病理性骨折、7%脊髓壓迫、34%輕癱或偏癱。癌癥治療是這些患者骨量丟失和骨軟化的主要原因。有四項研究都證實了臨床危險因素(CRF)對前列腺癌患者應用FRAX評分的影響。Saylor等的研究顯示過量飲酒(11.6%)在他們的研究隊列中是最常見的CRF，其次是長期使用糖皮質激素(8.3%)，父母有髖部骨折史(7.4%)、吸煙(4.7%)以及個人骨折史(2.5%)。Kawahara等也證明了這一點，在他們的研究中,每日飲酒量≥3單位(31.1%)是最常見的CRF。

前列腺癌患者骨量丟失或骨折風險的獨特和顯著影響因素包括高齡、種族、病程、雄激素剝奪療法持續時間、放療方式、維生素D水平、骨骼重建標志物、近期或復發性骨折。將這些風險因子加入FRAX模型，能夠更好地預測前列腺癌患者的骨折風險[13]。

6 FRAX評分在類風濕性關節炎方面的研究進展

類風濕性關節炎(RA)是FRAX模型中唯一疾病風險因素。

在類風濕性關節炎中，10年內發生骨質疏松和髖部骨折的概率為中等以上。與骨折顯著相關的因素有：病程、絕經期、累積疾病活動，累積功能障礙[14]。

Choi等[15]的研究顯示，世衛組織標準中，下列因素與骨質疏松性骨折具有顯著相關性：女性、年齡和BMI。RA患者骨質疏松性骨折高危率為33.4%～ 61%。在應用FRAX標準時，僅有69.2%～77.0%的候選RA患者接受骨質疏松治療。RA患者骨質疏松性骨折的獨立危險因素為年齡、糖皮質激素劑量和病程。

中國的一項研究中，RA患者BMD值、腰椎T值、股骨頸T值明顯低于對照組。該研究結果顯示，BMD、病程、糖皮質激素使用是中國RA患者骨質疏松性骨折的重要危險因素。使用過骨水泥的RA患者10年骨質疏松性骨折風險更高。使用FRAX對RA患者進行準確評估，需結合更多特異性風險因素[16]。

7 FRAX評分在其他疾病方面的研究進展

臨床中越來越多的醫生使用FRAX評分對各類患者的骨質疏松性骨折風險進行預測。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者骨質疏松癥發病率很高，但FRAX工具在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療中并未得到常規應用。Gupta等[17]在對一組晚期COPD病人研究后發現，FRAX可以有效輔助臨床醫生對骨折高危患者進行識別分類，并盡早決定治療方案。

良性陣發性位置性眩暈(BPPV)的發作可能由于維生素D不足導致，是骨代謝異常的原因之一。Nakada等[18]發現，基于FRAX而未進行骨密度測量的BPPV患者骨折風險高于對照組。該研究的不足之處在于研究對象數量較少，并且有部分研究對象沒有骨密度數據。

吳玉萍等[19-20]的研究發現，對于中老年尿毒癥患者的骨質疏松性骨折,年齡和女性是危險因素，體重是預防和保護因素。

在FRAX的臨床應用中，并不是所有疾病都直接適用，有時間接計算骨折風險概率結果更加貼近實際情況。多發性硬化(MS)患者的BMD降低、骨質疏松和骨質疏松性骨折的風險高于健康成年人。據報道，FRAX在骨密度未知的情況下低估了MS患者的骨折風險。Bisson等[21]對MS患者的FRAX結果研究發現，FRAX低估了MS病例中觀察到的10年MOF風險。當勾選類風濕性關節炎且輸入BMD值運行FRAX時，結果最為準確。使用繼發性骨質疏松癥或RA作為MS的風險因子可提高FRAX結果的可靠性,這為臨床醫生提供了一種簡便易行的方法來提高MS骨折預測的準確性。

絕經后婦女是骨質疏松性骨折的高發人群。最近，臺灣研究人員[22]在進行HCV血清陽性與絕經期BMD降低的研究時發現，丙肝感染可能是FRAX預測絕經期骨密度喪失和骨折的獨立危險因素。Prawiradilaga等[23]的研究表明，對絕經后婦女使用FRAX進行骨折風險評估時，不輸入BMD值會導致計算結果偏高。而在健康的絕經婦女中，年齡是唯一顯著的風險因素。而Crandall等[24]的研究認為，在50～64歲的絕經后婦女中，FRAX和Garvan骨折風險計算器在10年隨訪中對有骨折和沒有骨折的婦女的區分很差，因為這兩種評分都沒有有效的閾值。

骨質疏松癥意味著骨科手術后并發癥的風險增加。以老年人為主的腰椎管狹窄癥(LSS)患者，在術前規劃中應考慮骨骼健康評價。瑞典的一項研究發現，將近一半的LSS患者在10年內存在中高度持續性骨質疏松性骨折風險。脊柱手術患者骨質疏松或骨質減少較為常見，因此術前評估骨密度十分重要。該研究結果表明,在骨質疏松癥患者的術前計劃階段，FRAX評估不能替代脊柱DXA測量[25]。

White等[26]的研究中大多數病人在排除椎體退行性改變后TBS下降。在大多數患者中，椎體排斥降低TBS；在某些情況下，這可能導致計算的骨折風險發生相應的變化。使用可評估椎體的TBS值對FRAX進行調整存在可行性。但是還需要進一步研究以確定椎體排除是否能提高骨折風險預測。

8 其他骨折預測風險因素的相關研究進展

大型前瞻性觀察研究發現，FRAX計算時同時使用臨床風險因素(CRF)和BMD，比單獨使用CRF或BMD能更準確地預測骨折風險。年齡增長和脆性骨折史是影響FRAX評分最重要的風險因素。在FRAX計算中，雄激素剝奪療法、器官移植和長期不能活動均可作為繼發性骨質疏松癥的誘因[13]。

FRAX的評價體系還不夠完善，在調節和提高預測精度方面，研究人員也在進行積極探索。通過DXA評估面積骨密度(aBMD)是確定骨折風險的臨床標準，但大多數存在骨折風險的老年人T分數大于-2.5，因此不符合骨質疏松癥的臨床標準。重要的是，骨脆性增加不僅僅是由于BMD低造成的，同時還是骨結構惡化的結果。Samelson等[27]評估了高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)指數與股骨頸密度和FRAX的評分之間的關系，研究發現，HR-pQCT指標和破壞負荷可不依賴股骨頸aBMD或FRAX進行骨折預測。骨小梁和皮質骨密度和結構的缺陷獨立地增加了骨折風險。

由于FRAX未將跌倒納入危險因子內，英國研究人員對肌肉質量、力量和功能這些風險信息是否與FRAX概率進行了研究。他們的研究表明身體狀況(站立時間、行走速度、握力)和四肢肌肉是發生骨折的危險因素，與摔倒和FRAX概率無關。同時他們的結果也顯示這些物理因素是FRAX預測概率的潛在調節因子[28]。

瑞典研究人員發現在瑞典老年婦女骨折高風險人群中存在巨大的治療差距。既往骨折或口服糖皮質激素的婦女接受骨質疏松癥藥物治療的可能性更高。他們的研究結果表明，女性接受骨質疏松癥藥物治療的重要危險因素包括既往骨折、既往或目前使用糖皮質激素治療、以及主要骨質疏松癥和髖部骨折的FRAX評分[29]。通過該研究結果我們可以得知，諸多風險因素導致骨質疏松性骨折的概率是有差別的。

現有骨折風險預測模型的校準效果較差，尤其在亞洲人群中。基于亞洲人口數據的新預測模型的研究具有很強的必要性。為提高現有預測模型的準確性，需要結合新的因素，如遺傳因素、骨周轉率標記、小梁骨評分和時變因素。新的和更完善的個性化骨折風險評估模型將有助于識別那些最有可能持續骨折的人，以及最有可能從治療中受益的人，并鼓勵他們調節自己的風險狀況以降低風險。

FRAX和Garvan的鑒別能力相當，但它們的校準水平卻有很大不同。大多數研究一致表明FRAX往往會低估骨折的風險，尤其是在糖尿病患者中。多項研究表明，Garvan模型具有很好的校正效果。但Garvan模型往往高估了位于骨折風險前四分位的個體的骨折風險。Garvan與FRAX骨折預測概率的一致性不大，原因之一是Garvan模型考慮了風險估計中普遍存在的偏低狀況，但是FRAX模型沒有考慮。盡管Garvan和FRAX在預測骨折風險方面存在差異，但大多數差異似乎對治療建議沒有影響。

為了提高現有預測模型的準確性，應考慮加入更多相關因素。借助基因技術，利用基因圖譜對骨折風險預測準確性的提高可以超過臨床風險因素。在現有的預測模型中加入骨轉換標志物可以提高絕對骨折風險的預測。骨小梁指數(TBS)與老年婦女和糖尿病患者骨折風險相關，是骨折風險的獨立預測因子，TBS能夠增加個體對骨折風險評價的甄別能力。一種骨折類型的危險因素可能與另一種沒有相關性，應該根據不同部位制定有區別的危險因子，以提高預測的準確性。人工神經網絡(ANN)等機器學習方法也可用于骨折預測，彌補傳統方法的不足之處，提高傳統方法預測結果的準確性。關注風險因素的時變性，以及研發基于人群的種族特異性和性別特異性的模型，都對提升骨折風險概率預測精度很有幫助[30]。

骨折相關風險因素眾多,有些因素適合應用于FRAX計算中,可以改善FRAX預測的精準度。有些因素獨立于FRAX評分之外，可以單獨評估骨折風險的概率。橈骨遠端包括皮質體積骨密度、小梁數目和小梁厚度以及含有這些指標和脛骨皮質面積是骨折預測的相關危險因素。國外的一組研究結果表明，皮質和小梁骨密度、微觀結構和強度與骨折的發生有關，但是與DXA測得的股骨頸骨密度值和FRAX無關。該研究結果適用于骨密度值T分數大于-2.5，且沒有骨微體系結構缺損的骨質疏松癥特征表現的年長女性和男性。值得注意的是，大多數骨折發生在骨密度T評分沒有達到骨質疏松癥標準的患者中，但這些患者在使用HR-pQCT檢測后均發現有骨微結構的缺損。

骨微結構檢測對那些沒有達到FRAX等現有骨折風險預測標準的人有很大的應用價值。雖然股骨頸aBMD和FRAX仍然是骨折風險分層的臨床標準，但獲得更多的骨特征數據有助于提高骨折風險預測的準確度[31]。

FRAX工具現已被廣泛應用，但美國近期脆性骨折患者的評估和治療率有所下降，這可能是由于擔心雙膦酸鹽會產生罕見的不良反應[32]。可見僅僅提高預測手段不能滿足目前骨質疏松性骨折的預防和治療需求，這是一個涉及多方面的綜合性問題，需要各階段治療方法的支持。方便快捷的檢查手段、有效且不良反應少的治療藥物、乃至對患者適時地心理疏導，都是FRAX工具充分發揮作用的基石。雖然FRAX工具的適用范圍是未接受過抗骨質疏松治療的患者，但有證據表明，它仍可能在繼續或停止治療方面提供有用的指導[33]。

在我國，應用FRAX進行骨折概率預測還缺乏可靠的治療閾值。若依據NOF推薦閾值，我國將有約4/5的40歲以上的人群，以及一半左右絕經后女性達不到治療標準而無法得到有效治療[7]。新加坡的一項研究采用翻譯邏輯、ROC曲線和判別分析的方法對不同種族的人群進行了研究，通過尤登指數(YI)確定最優的MOF和HF的干預閾值(ITs)。新加坡的骨質疏松癥治療遵循了種族差異。加權平均閾值可以克服不同種族在不同閾值下進行干預的困境。選擇固定ITs可能需要在敏感性和特異性之間進行權衡。該研究建議以FRAX為基礎的年齡依賴或固定干預閾值作為新加坡使用的替代方案[34]。我國擁有眾多民族，各地區情況差異較大，該研究所采用的方法對于確定適合我國國情的閾值具有很好的借鑒意義。

我國尚缺乏全國性的流行病學資料作為制定閾值的依據，制定具有中國特色的治療閾值，需要完善的統計資料，并結合我國經濟水平，以及預防保健情況，統籌兼顧。

9 小結

總而言之，臨床上骨質疏松癥的診斷可以通過骨密度測量，骨代謝標志物檢測等方式，但是這些手段都存在一些滯后性，對骨質疏松癥患者的干預，以及預防骨質疏松性骨折不利。FRAX評分可用于各類人群的骨質疏松性骨折風險的評價和治療。目前FRAX模型已經在世界各地逐步推廣，然而很多國家還缺乏自己的干預閾值。我國也還沒有制定出符合我國國情的閾值。深刻探討各種骨質疏松性骨折相關的各種風險要素，完善FRAX計算標準，推動FRAX評分的在我國以及世界各國的應用，加強骨質疏松癥中老年患者的預防監控，使FRAX評分成為骨質疏松性骨折預測和管理的更加有力的工具。