Richter綜合征1例

應雙偉 郭群依 馮長偉 羅文達 張麗

Richter綜合征作為慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的一種并發(fā)癥，首次由Richter于1928年報道CLL并發(fā)組織肉瘤而得名，目前定義為CLL轉化為更高級別的淋巴瘤，以彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）最常見，稱為經(jīng)典型 Richter綜合征[1]。Richter綜合征發(fā)病機制不明，治療方法尚未統(tǒng)一，患者預后往往較差，現(xiàn)將本科收治的1例經(jīng)典型Richter綜合征的診治經(jīng)過報道如下，以供同行參考。

患者男，51歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)血白細胞升高1周”于2014年5月入住血液腫瘤內(nèi)科治療。查體：兩側頸部、腹股溝多發(fā)腫大淋巴結，較大者約3cm×2cm，質(zhì)地韌，無觸痛，活動度欠佳，心、肺聽診無殊，脾肋下2橫指可觸及。實驗室檢查：血白細胞37.3×109/L，淋巴細胞絕對值32.5×109/L，血紅蛋白、血小板水平正常；乳酸脫氫酶（LDH）192U/L。B超檢查示：兩側頸部及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結，較大約3.6cm×1.7cm，內(nèi)可見血流；脾大，長徑137mm，厚徑51mm。骨髓形態(tài)學檢查示：增生明顯活躍，淋巴細胞占88%，成熟型為主，幼稚淋巴細胞3%。外周血免疫分型示：CD5+，CD19+，CD23+，CD20+，CD10-，F(xiàn)MC-，CD34-。外周血TP53基因缺失及CCND1/IGH融合基因的熒光原位雜交（FISH）檢測提示陰性。淋巴結病理學檢查示：淋巴結濾泡大小不一，周邊小淋巴細胞增生，排列較密集；免疫組化示：CD5+，CD43+，CD23+，BCL2+，CD20+，CD10-，CD3-，CD79a+，CyclinD1-，Ki-67（約 10%）。診斷：CLL（Binet B期，RaiⅡ期）。

根據(jù)《中國慢性淋巴細胞白血病的診斷與治療指南》[2]，患者無治療指征，遂門診隨訪2年，期間病情穩(wěn)定，2年后未再隨訪。直至2017年5月患者因發(fā)現(xiàn)右側睪丸無痛性腫大10余天入住本院泌尿外科治療。查體：體能狀態(tài)評分1分，兩側頸部及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結，較大者約3cm×1.5cm，脾肋下2橫指可觸及，左側睪丸無腫大，右側睪丸腫大，無明顯觸痛。實驗室檢查：血白細胞24.8×109/L，淋巴細胞絕對值 21.2×109/L，血紅蛋白125g/L，血小板 112×109/L，LDH 541 U/L。B超檢查示：右側睪丸腫大，回聲減低不均勻，見豐富血流信號。遂行右側睪丸根治性切除術，術后睪丸病理學檢查示：睪丸正常結構破壞，可見淋巴細胞異型增生，細胞大小較一致，彌漫排列，間質(zhì)見少量殘存的生精小管；免疫組化示：CD20+，CD10-，CD3-，CD5-，CD23-，CD43-，CD79a+，CyclinD1-，Ki-67（60%），Bcl-2+，Bcl-6+，Mum-1+，CD117-。病理學診斷：考慮 DLBCL。骨髓活檢及免疫組化未提示DLBCL骨髓浸潤。腦脊液流式分析示淋巴瘤顱內(nèi)浸潤。PET/CT示：全身多發(fā)淋巴結腫大，標準攝取值（SUV）最高值約8.9；全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，SUV最高值為19.9，左側睪丸及腦實質(zhì)未見異常。診斷：DLBCL[非生發(fā)中心型（non-GCB），國際預后評分（IPI）3分，IVA期]。結合患者既往CLL病史，臨床診斷：經(jīng)典型Richter綜合征。

患者因經(jīng)濟原因拒絕使用利妥昔單抗，2017年6月7日至7月23日先后接受3周期標準劑量CHOP方案（環(huán)磷酰胺、長春地辛、表柔比星、甲潑尼龍）化療聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療，多次復查腦脊液持續(xù)陰性，LDH水平一度下降，但3周期化療后出現(xiàn)全身骨痛表現(xiàn)，LDH再次上升，考慮疾病進展。患者拒絕接受更高強度化療，于2017年8月16日起予R-CHOP方案（利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案）化療3周期，患者骨痛癥狀加重，淋巴結較前增大，合并血紅蛋白、血小板下降，體能狀態(tài)不佳，強化療難以耐受。患者2017年11月15日改R-GDP方案（利妥昔單抗、吉西他濱、順鉑、地塞米松）化療1次，2017年12月出現(xiàn)雙下肢無力，排尿困難。查體：雙下肢肌力減退，1～2級，臍水平以下感覺異常，痛覺減退。B超檢查示：兩腎見散在低回聲區(qū)，較大者直徑約3cm。胸椎MRI示：胸8～10椎體旁多發(fā)異常信號，相應水平胸髓受壓。復查PET/CT示：部分椎體伴周圍軟組織密度形成，雙腎實質(zhì)多發(fā)團塊影，較大約3.8cm×3.7cm，SUV最高值9.59，余淋巴結及骨骼病變較前進展。患者因一般情況差，強化療不能耐受，選擇姑息治療，2017年12月18日起接受椎體姑息性放療聯(lián)合伊布替尼420mg/d治療，病情出現(xiàn)短暫穩(wěn)定，但血象下降明顯，予加強支持治療及伊布替尼減量，最終病情進行性惡化，于2018年3月死亡。

討論約1%～10%CLL在病程中發(fā)生Richter綜合征轉化，年發(fā)生率0.5%～1%，轉化的中位時間近2年[3]。Parikh等[3]發(fā)現(xiàn)近50%CLL患者在達到治療指征之前發(fā)生了Richter綜合征轉化，本例患者亦是在CLL無治療指征的隨訪期間發(fā)生了轉化。因此，單純認為Richter綜合征是CLL的終末期事件是一個誤區(qū)。根據(jù)DLBCL與CLL兩者之間的來源相關性，將Richter綜合征分為克隆相關與非相關，前者約占80%，后者約占20%。而如何判定兩者的克隆相關性，較為準確的方法是通過測定兩者免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IgHV）基因序列的一致性來判定，目前大多醫(yī)院未能開展，本例患者亦未能行該項檢測。

Richter綜合征的發(fā)生機制尚不明確，目前認為MYC基因的激活、TP53基因缺失、CDKN2A缺失、NOTCH1基因突變是CLL發(fā)生轉化的主要驅動因素；另外端粒長度、IGHV 無突變，BLC-2、CD38的遺傳多態(tài)性以及CLL的既往治療在轉化中也起到一定的驅動作用[3-4]。Rossi等[5]認為在CLL的病程中，當患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時需高度警惕Richter綜合征轉化的可能并建議活檢：（1）淋巴結直徑＞5cm；（2）淋巴結快速增大（倍增時間＜3個月）；（3）可疑的結外病灶；（4）B癥狀（發(fā)熱、盜汗、消瘦）；（5）LDH明顯升高。本例患者在CLL隨訪初期疾病穩(wěn)定，后未再隨訪，疾病進展期以睪丸腫大為新發(fā)癥狀，PET/CT檢查提示全身骨質(zhì)破壞，而疾病初期無骨痛表現(xiàn)，可以看出一些結外病變的發(fā)生較為隱匿，盡管患者初期TP53基因缺失檢測陰性。因此，CLL初診時全面完善相關基因的檢測來評估轉化的風險以及隨訪期間患者的依從性至關重要。臨床一旦懷疑轉化，PET/CT檢查具有較好的指導意義。有研究指出SUV＞5的淋巴結具有較大的活檢價值，其陽性預測值（PPV）為53%，陰性預測值（NPV）為97%，即SUV＞5的淋巴結活檢陽性率為53%，而SUV在5以下的淋巴結陰性率高達97%[6]。為提升PPV，有學者建議把SUV值為10作為一個截點[7]。本例患者PET/CT檢查提示淋巴結、骨骼等病變部位的SUV明顯增高，最高近20，符合侵襲性淋巴瘤表現(xiàn)。因此，活檢前行PET/CT檢查并活檢SUV高值的組織有助于提高陽性率。

Richter綜合征預后指標較多，其中以轉化的DLBCL與基礎CLL的克隆之間的相關性最為重要。非克隆相關DLBCL的生物學行為、治療及預后與原發(fā)初治的DLBCL基本一致，中位生存時間（OS）約62個月，而克隆相關的患者僅8～14個月[8]。本例患者起病隱匿，發(fā)病迅速，治療反應不佳，自確診Richter綜合征至死亡僅10個月，推測兩者存在克隆相關的可能性大。此外，基于對Richter綜合征的臨床表現(xiàn)、遺傳學改變以及治療反應的分析，目前已有數(shù)個預后評分系統(tǒng)。Tsimberidou等[9]通過一項含148例Richter綜合征患者的研究分析中提出5個預后指標，包括（1）體能狀態(tài)評分＞1；（2）血清LDH水平＞1.5倍正常值上限；（3）血小板計數(shù)＜100×109/L；（4）腫塊直徑＞5cm；（5）先前治療方案＞1種。每個指標均計1分，分為低危（0～1分）、低中危（2分）、中高危（3分）、高危（4～5分），中位OS時間分別為13個月、11個月、4個月、1個月。該預后評分系統(tǒng)的有效性在其他研究中也得以證實[10]。另外Rossi等[8]結合Richter綜合征的分子學特征及治療反應，提出了另一個預后評分系統(tǒng)，包括體能狀態(tài)評分、TP53基因狀態(tài)、Richter綜合征治療效果3個指標，分為低危（同時符合體能狀態(tài)評分 ≤1分，無TP53基因缺失，完全緩解），中危（介于兩者之間），高危（體能狀態(tài)評分＞1分），因該系統(tǒng)包括Richter綜合征的治療反應，不能作為初始Richter綜合征的預后評估。以上的預后評分系統(tǒng)主要基于免疫化療的背景下，而隨著新型藥物在CLL和體能狀態(tài)評分中的開展，預后評分系統(tǒng)仍有待進一步完善。

目前Richter綜合征的治療尚未統(tǒng)一，主要分為免疫化療、放射免疫療法、造血干細胞移植、新型藥物四類，放射免疫療法因其療效不佳及不良反應大，目前已不再應用于臨床[11]。而傳統(tǒng)蒽環(huán)類和鉑類為基礎的化療的完全緩解率（CRR）＜20%，轉化后的中位OS＜12個月[3]。一項含15例Richter綜合征的回顧性研究得出：R-CHOP方案治療的總反應率（ORR）達到67%，而CRR僅7%，治療相關死亡率（TRM）為3%，中位OS為27個月[12]。本例患者治療初期先后接受CHOP、R-CHOP方案化療，但疾病進展迅速。為取得更好的緩解，在疾病初期是否應該接受更高強度的化療？既往文獻報道高強度蒽環(huán)類化療雖能取得更好的CRR，但同時帶來更高的不良反應發(fā)生率和TRM。在一項應用Hyper-CVXD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松）方案治療 29例Richter綜合征的回顧性研究中得出：ORR為41%（其中 CRR為38%）、TRM高達14%，中位OS并未延長，僅10個月[13]。也有研究采取Hyper-CVXD聯(lián)合利妥昔單抗方案，但未取得更好的療效[14]。遺憾的是，以鉑類為基礎的方案亦未能取得更好的療效，Tsimberidou等[15-16]應用OFAR方案（奧沙利鉑、氟達拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）進行的兩項研究結果表明ORR為43%～50%，CRR為6.5%～20%，中位OS分別為6.6和8個月。本例患者對TRM存在較大的顧慮加之體能狀態(tài)的惡化，病程中始終拒絕更高強度的化療。

鑒于常規(guī)免疫化療難以持續(xù)緩解，自體造血干細胞移植（Auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）可作為緩解后鞏固或挽救治療一種手段。Tsimberidou等[9]回顧性分析17例行Allo-HSCT的Richter綜合征患者后得出：移植前為部分緩解（PR）或CR組的 3年OS為75%，難治組為21%，初治有效未行移植組為27%，表明移植可以降低復發(fā)率并延長生存，且初始治療的效果直接影響移植療效。另外，Cwynarakl等[17]于 2012年回顧 59例Richter綜合征移植患者，Allo-HSCT和Auto-HSCT的3年OS分別為36%和59%，Auto-HSCT組有更好的生存可能歸結于該組移植前更高比例的PR和CR。總之，造血干細胞移植能改善Richter綜合征的生存已毋庸置疑，但由于患者年齡、體能狀態(tài)以及疾病緩解程度的影響，僅不到15%的患者有機會接受移植[9]。

由于Richter綜合征的難治性及對其發(fā)生機制研究的深入促使了新型藥物的研發(fā)，目前已有包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、Bcl-2抑制劑、PD-1抑制劑、核輸出蛋白抑制劑等在內(nèi)新藥進入臨床試驗，并初見成效。伊布替尼（Ibrutinib）作為BTK抑制劑，目前已批準用于CLL和套細胞淋巴瘤（MCL）的治療，而在Richter綜合征的治療中，Tsang等[18]的一項研究中，4例Richter綜合征患者接受伊布替尼聯(lián)合甲潑尼龍治療，1例取得CR，2例取得PR。本例患者疾病發(fā)病初期病變廣泛，如初期能進入新藥臨床試驗可能有機會獲得更好的療效，從而贏得骨髓移植機會。Acalabrutinib作為另一種具有高選擇性、強效的BTK共價抑制劑，在一項含29例Richter綜合征的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中取得38%的ORR和14%的CR[12]。Venetoclax作為Bcl-2拮抗劑，在7例Richter綜合征治療的Ⅰ期臨床試驗中，3例（43%）取得了PR[12]。Pembrolizumab作為PD-1抑制劑，在一項含9例Richter綜合征的Ⅱ臨床試驗中，ORR達到44%（CR11%，PR33%），中位無疾病進展時間（PFS）和OS分別為5.4個月和10.7個月[19]。Selinexor，作為一種選擇性核輸出蛋白抑制劑，在CLL和Richter綜合征中的應用主要基于通過減少TP53的核輸出來增加抑制腫瘤活性。一項Ⅰ期臨床試驗中，6例Richter綜合征的ORR為33%，其中無CR患者[20]。可以看出，新藥在Richter綜合征中的治療初見成效，但目前尚處初期臨床試驗階段，需要更大的臨床數(shù)據(jù)加以證實。

總之，Richter綜合征的預后和治療方案的制定，最重要的因素是DLBCL與CLL是否存在克隆相關性，20%的非克隆相關患者的治療及預后同原發(fā)初治的DLBCL，R-CHOP為一線治療方案。而80%克隆相關性的患者目前治療尚未統(tǒng)一，造血干細胞移植及新型藥物有望改善預后，治療目標是盡早達到緩解后聯(lián)合移植鞏固，對于難治復發(fā)或者高危的患者爭取進行臨床試驗。