燒傷后創面瘙癢相關研究的進展

王麗 陳琛 傅巧美 陳婧婧

燒傷后創面部位瘙癢（post-burn itch，PBI）是燒傷患者康復期常見的臨床表現，大多認為這種癥狀與燒傷本身或是創面部位植皮有關[1]。在過去相當長的一段時間內，PBI被認為是一種自限性癥狀，隨著時間的推移可消失。近年來隨著對PBI研究的不斷深入，臨床逐步認識到PBI的持續時間非常之久，甚至在燒傷創面愈合后的數年依然存在，嚴重困擾著燒傷患者生活質量[2]。PBI已被認為是燒傷康復領域最需要解決的3個臨床難題之一[3]。本文就PBI的流行病學特征、相關不良影響、病理生理機制、病情評估、治療等方面的相關研究進展作一綜述。

1 PBI的流行病學特征

以往無論是患者還是臨床醫師都容易忽視PBI，因此PBI相關的流行病學調查研究不多，PBI的發病率缺乏明確的統計學數據。近年來，隨著對PBI認識的不斷深入，一些關于PBI的流行病學調查數據逐步公布。美國國家燒傷中心的研究數據結果提示，兒童燒傷患者中有超過93%的病例在出院時出現PBI，而出院后6、12和24個月仍有PBI癥狀的病例分別為87%、78%和64%[4]。根據數字評定量表（NRS）評價PBI的程度，可見燒傷患兒出院時瘙癢程度最高（評分5.7分），隨著時間的推移瘙癢程度可逐步下降，出院后6、12和24個月分別為4.3、3.5和2.5分[5]。成人燒傷患者方面，PBI的發病率與兒童燒傷患者類似，也有超過93%的病例在出院時出現PBI，但PBI的持續時間似乎更長，在出院后6、12和24個月仍有PBI癥狀的病例分別為86%、83%和73%[6]。另一項來自荷蘭的成人燒傷患者研究中PBI的發生率則偏低，出院時、出院后6、12和18個月PBI的發生率分別為92.0%、79.5%、63.4%和43.8%[7]。由于美國燒傷中心大多納入的是嚴重燒傷患者臨床數據，這可能是該中心的PBI發生率更高的原因之一。在瘙癢的程度方面，出院后3個月和12個月，植皮治療患者瘙癢平均評分為3.1和2.5分，而非植皮治療患者瘙癢平均評分為4.4和3.3分，這說明接受植皮治療的患者瘙癢緩解程度明顯優于非植皮患者[7]。國內一些小樣本單中心的研究提示PBI的發病率在80%～87%[8-9]。這些結果均提示，無論是兒童還是成人燒傷患者，PBI發生率較高，病程長，值得臨床充分重視。

2 PBI相關不良影響

由于PBI病程較長，恢復緩慢，這種慢性癥狀會長期困擾燒傷患者，不利于患者康復。以往認為PBI患者主要問題為瘙癢，但目前看來PBI所帶來的不良影響不僅僅是瘙癢本身，還可能影響精神狀態、睡眠質量、皮膚康復等。研究發現嚴重燒傷患者在出院后3個月和12個月的PBI瘙癢程度評分與歐洲生存質量調查評分成明顯負相關[5]。長期的PBI也有可能造成燒傷患者精神方面的異常，比如有研究跟蹤調查了232例燒傷患者出院后1、3、6個月的康復情況，通過簡明健康調查問卷（SF-36）評價患者精神狀態，結果發現瘙癢程度與精神狀態密切相關，是燒傷患者出現焦慮、抑郁等不良心理事件的獨立危險因素[10]。PBI也會影響睡眠質量，據統計隨著PBI持續時間的延長，瘙癢程度的加重，患者入睡困難程度也逐步加重[6]。約有43%的PBI患者存在由于瘙癢引起的入睡困難，其中超過一半患者需要依賴于安眠藥物輔助入睡[6]。睡眠質量的下降則進一步造成PBI患者生活質量的下降，超過1/3的PBI患者認為睡眠質量差直接影響到白天工作和學習[7]。對于兒童PBI患者來說，由于自制力較差，反復的搔抓燒傷愈合處可造成皮膚破損、感染和干燥等，兒童PBI患者瘙癢評分與皮膚破損干燥呈正相關[5]。由此可見，PBI所引起的精神狀態、睡眠質量、皮膚康復等不良反應嚴重影響燒傷患者康復期生活質量。

3 PBI的病理生理機制

PBI的病理生理機制包括感受因子性、神經/神經源性和精神性[11]。感受因子性瘙癢主要是由于一些瘢痕組織中瘙癢因子等皮膚組件分布比例嚴重失調引起，其中組胺和肥大細胞是瘙癢產生的最主要原因[11]。研究發現，燒傷部位瘢痕組織中組胺水平和肥大細胞沉積數量明顯高于正常皮膚，并且與瘙癢程度成正相關[12]。但是，常規的抗組胺治療并不能有效緩解PBI癥狀，這說明PBI患者的瘙癢并不只是局部皮膚組胺等瘙癢因子比例失調引起，還與神經或神經元損傷以及精神方面有關。研究發現PBI患者瘙癢部位存在針刺感、觸電感、燒灼感等神經病理表現，提示由于燒傷導致局部組織神經損傷，傳導異常或異常放電，造成瘙癢感覺[13-14]。一項韓國的研究招募了90例PBI患者接受神經興奮藥物納曲酮治療，結果2周治療后大部分患者瘙癢程度明顯下降[15]。而加巴噴丁和普瑞巴林等γ-氨基丁酸類似物也被證實可以有效緩解PBI瘙癢程度[16]。這進一步提示神經相關因素與PBI的發生密切相關。精神性因素是另一個PBI發生的潛在病理機制，研究發現在同樣條件的機械或組胺致癢刺激下，PBI患者的心理瘙癢敏感性明顯要高于健康對照患者，這提示長期的瘙癢癥狀逐步讓PBI患者形成了瘙癢暗示，一旦出現瘙癢刺激后，心理暗示會進一步放大瘙癢感受，這也稱之為中心敏感增強反射[17]。但是，感受因子性、神經/神經源性和精神性并不能完全概括PBI病理生理機制，他們之間的聯系尚不清楚，需要進一步研究探索。

4 PBI的病情評估

目前尚缺乏公認的PBI量化評價金指標，這也是限制PBI治療的重要因素之一。視覺模擬評分（VRS）和NRS是臨床上最為常用的兩種PBI評分方法，但這兩種方法僅局限于評價患者瘙癢的程度，對于瘙癢發生頻率、時間以及時間-頻率的改變情況難以充分體現[18]。瘙癢評估調查問卷是另一種PBI的評估方式，最早的問卷為QIA問卷，其中包括自身感受、生活質量、生活影響等方面，可以較為系統和全面地多維度反映PBI程度[19]。但是問卷內容繁瑣而復雜，每次評價耗時較長，會增加醫療工作負擔。經過簡化和改造后，目前較為被臨床所接受的3種成人PBI問卷評分為五維瘙癢評分（5-D）[20]、勒芬瘙癢評分（LIS）[21]和燒傷瘙癢問卷（BIQ）[22]。5-D 評分包括持續時間、強度、傾向、生活損傷和分布部位5個方面，評價內容較為全面，適合各種疾病引起的瘙癢程度評價[20]。近年來，一些研究傾向于將5-D評分進一步簡化為改良4-D評分，刪除分布部位。這主要是因為PBI患者的瘙癢大多位于瘢痕或植皮部位，因此分布部位的權重價值相比于其他4個因子更低，并且研究發現改良4-D評分與其他評分的內在一致性更高[23]。LIS評分由荷蘭學者勒芬設計，其內容與QIA問卷相似，但更簡潔明了，因此耗時相對較短[21]。但LIS評分的相關研究較少，且大部分為荷蘭國內研究，是否適用于其他國家PBI患者需要進一步研究證實。5-D評分和LIS評分都可以適用于任何疾病引起的瘙癢病情評估。而BIQ評分則是專門為PBI患者設計的評分系統，主要包含3塊內容，即瘙癢嚴重程度、睡眠影響程度和日常生活影響程度[22]。研究證實BIQ評分可以有效評估PBI程度。但是與LIS評分相同，BIQ評分也是由荷蘭學者提出，大部分研究均為荷蘭本國研究，因此需要進一步臨床研究評估BIQ評分在其他國家的實用性。除此之外，瘙癢者評分（IMS）[24]和多倫多兒童瘙癢評分（TPIS）[25]是少數的幾個用于評價兒童PBI人群的評分系統，前者主要適用于6歲以上患兒，后者主要適用于5歲以下患兒。上述評分各有利弊，尚缺乏國際統一的PBI評價標準。

5 PBI的治療

由于PBI病理生理機制的復雜性，瘙癢癥狀的多樣性等原因，難以通過單一手段緩解PBI癥狀。因此對于PBI患者，尤其是評分高、病情嚴重的PBI患者，需要給予多重方法的組合治療。

5.1 物理治療

5.1.1 冷療 嚴重燒傷患者皮膚、皮囊、皮脂腺、汗腺等被大量破壞，創面瘢痕愈合，新生組織血供較差，導致局部皮膚角質層干燥，皮屑堆積，因此需要定期規律使用潤膚露，保持皮膚水分。因此局部冰袋貼敷和冰水浸浴等冷療是最為常用的物理治療手段[3]。但目前仍缺乏大規模臨床研究證實冰療的有效性，同時也有研究發現冷療僅能短期緩解瘙癢癥狀，長期冰療反而會增加PBI患者非冷療時的瘙癢程度和總體瘙癢持續時間[13]。

5.1.2 壓力治療和按摩 研究發現壓力服和按摩有助于緩解PBI的瘙癢癥狀[26-27]，但這兩種方法的機制尚不明確，可能與局部皮膚組織受壓后反應性地減少組胺和炎癥因子釋放有關。壓力服治療僅對早期PBI患者有效，而對晚期（12個月以上）PBI的療效較為微弱[28]。也有研究認為按摩僅僅是從舒緩情緒等心理層面緩解瘙癢感受，對于瘙癢的病理生理形成沒有任何阻斷作用[18]。

5.1.3 經皮電神經刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS） TENS是指以特定的低頻脈沖電流刺激人體皮膚，以往大多用于止痛方面的研究。由于TENS有助于促進周圍神經再生和網絡重建，同時可以提高痛閾，因此有學者將TENS用于PBI患者，發現TENS有助于緩解瘙癢程度，縮短瘙癢持續時間[29]。

5.2 藥物治療

5.2.1 抗組胺藥物 抗組胺藥物是PBI最為常用的治療藥物之一，調查顯示抗組胺藥物治療后，20%左右的PBI患者癥狀完全緩解，60%左右的PBI患者癥狀部分緩解[14]。不同的抗組胺藥物對于PBI的療效存在差異。比如一項雙盲隨機交叉試驗提示昂丹司瓊緩解PBI瘙癢的效果優于茶苯海明[30]。外用抗組胺藥物方面，多慮平乳膏具有強力的拮抗H1和H2組胺受體作用，有研究報道早期燒傷后創面使用多慮平乳膏外敷有助于減輕瘙癢程度，縮短瘙癢持續時間[7]。

5.2.2 神經疼痛藥物 大量文獻證據支持兩種γ-氨基丁酸類似物加巴噴丁和普瑞巴林對于PBI有效。該類藥物可以調控電壓依賴鈣離子通道，抑制神經元鈣內流，減少興奮性神經遞質的釋放，緩解疼痛，抑制瘙癢感。加巴噴丁最早用于對抗組胺藥物治療不耐受或是無效的兒童PBI患者。該研究中的PBI患兒由于常規抗組胺藥物治療效果不佳，自制力差，反復搔抓瘢痕組織，造成局部破潰感染，使用加巴噴丁后瘙癢癥狀明顯緩解，但一部分患兒出現了明顯的運動失調、眩暈等不良反應[16]。Ahuja等[31]比較了加巴噴丁和西替利嗪對于PBI的療效差異，結果發現無論是瘙癢改善的起效速度、VAS等評分的改善程度還是藥物不良反應的耐受性方面，加巴噴丁均明顯優于西替利嗪。

5.2.3 其他 研究報道局部注射肉毒桿菌神經毒素可使PBI患者在4周內瘙癢明顯緩解，這可能與肉毒桿菌神經毒素抑制肥大細胞增殖和脫粒有關[3]。局麻藥物可阻斷突觸前膜與肥大細胞之間的聯系，因此有研究發現局部利多卡因麻醉也有助于緩解PBI患者瘙癢癥狀，減少瘙癢發作的頻率，但尚缺乏大樣本隨機臨床試驗證實[32]。

5.3 心理治療 燒傷患者由于創傷造成皮膚不完整，瘢痕形成，影響自身功能和容貌，可造成心理損傷。同時，相當一部分PBI患者由于瘙癢的長期存在、入睡困難、生活質量下降等因素，更易產生抑郁、焦慮等不良情緒。病態的心理狀態下，可逐步形成心理暗示，減低瘙癢感覺閾值，進一步加重瘙癢癥狀。因此，對于PBI患者尤為需要注意加強心理疏導。

6 小結

PBI是燒傷康復過程中的常見并發癥之一，其病情反復，病程遷延，是一個臨床待解決的難點和重點問題。過去認為PBI與燒傷創面愈合有關，可隨著時間推移自行消失。近年研究證實PBI是一個由皮膚感覺異常、神經/神經元損傷、心理問題等引起的多因素、多階段的病理狀態。但對于PBI的具體病理生理學機制尚未完全闡明，因此目前尚無統一而有效的治療模式，需要不斷加大PBI相關神經解剖和生理機制的研究，盡早解決PBI難題。