新技術、新項目臨床應用倫理審查初探

李衛(wèi) 王趙琛 陳輝 謝小萍 何曉波

2015年7月2日，原國家衛(wèi)生計生委按照國務院行政許可審批工作“簡政放權、放管結合、優(yōu)化服務”的原則，取消了第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批[1]，隨后，原各省級衛(wèi)生計生委也相繼取消第二類醫(yī)療技術臨床應用的行政審批，而由醫(yī)療機構承擔起醫(yī)療技術臨床應用和管理的主體責任[2-3]。一方面，為新技術、新項目臨床應用創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境，有利于好的技術及時應用于臨床，造福大眾；另一方面，醫(yī)療機構內負責新技術、新項目臨床應用審查的倫理委員會面臨更多的壓力與挑戰(zhàn)，尤其基因技術、納米技術和人工智能技術的相繼問世。小范圍的調研表明各醫(yī)療機構對新技術、新項目的定義、倫理審查范圍、審查內容和審查標準的理解與應用不盡相同。部分醫(yī)療機構認為只有限制類醫(yī)療技術和創(chuàng)新性醫(yī)療技術需要倫理審批，已進入推廣應用階段的成熟技術不存在倫理問題，無需倫理審查。本文依據(jù)《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》（國家衛(wèi)生健康委員會令第1號，2018）、《關于印發(fā)醫(yī)療質量安全核心制度要點的通知》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕8號），參照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》（國家衛(wèi)計委令第11號，2016）和《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2010〕436號），并結合倫理審查經(jīng)驗對進入臨床應用的新技術、新項目的院內審批程序、倫理審查范圍、審查方式及審查內容作一探討，以期為同行提供參照。

1 新技術、新項目臨床應用的概念及其分類

新技術、新項目臨床應用指的是經(jīng)過臨床研究論證，安全性和有效性確切的臨床診斷和治療技術在本醫(yī)療機構范圍內首次應用于臨床，用以診斷或者治療疾病的過程[4-5]。進入臨床應用的新技術、新項目包括創(chuàng)新性、改良性和引入性[6]。創(chuàng)新性新技術、新項目指的是自主創(chuàng)新、尚未在國內外開展的，具有創(chuàng)新性強和高風險等特點，其技術資料和操作經(jīng)驗缺乏、遠期療效不明確[6]。改良性新技術、新項目指的是整個技術體系無重大變化，只是部分環(huán)節(jié)中應用了新的工藝、材料，改良了原有的手術入路、途徑或適應證；兩種或以上技術整合在一起等[6]。引入性新技術、新項目指的是成熟的技術和項目，已在國際、國內或自治區(qū)內多家醫(yī)療機構內開展[6]。因此，倫理委員會的審查范圍應是首次在本機構范圍內應用的所有新技術、新項目，包括創(chuàng)新性、改良性和引入性。由此可見，“新”是相對于醫(yī)療機構而言，并不是技術上的“新”。因為，新技術的安全性和有效性不僅受技術本身的影響，更與項目參與者的資質、經(jīng)驗，醫(yī)療機構的設施設備和相關管理制度密切相關。

另外，行政部門又將醫(yī)療技術分為限制類醫(yī)療技術和禁止類醫(yī)療技術。2015年，原國家衛(wèi)生計生委公布限制類醫(yī)療技術目錄，各省級衛(wèi)生計生委也增補了省級限制臨床應用醫(yī)療技術。但是，禁止類醫(yī)療技術目錄至今尚未公布，這給各醫(yī)療機構技術準入帶來一定的困擾。筆者對照禁止類醫(yī)療技術的標準[4]、第三類醫(yī)療技術的標準與清單[7]和限制類醫(yī)療技術清單[1]，整理出目前禁止應用于臨床的醫(yī)療技術（至少包含但不限于）為：（1）涉及重大倫理問題，安全性和有效性尚需進一步驗證的醫(yī)療技術：克隆治療技術、自體干細胞和免疫細胞治療技術、基因治療技術、中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術戒毒、立體定向手術治療精神病技術、異基因干細胞移植技術、瘤苗治療技術等；（2）涉及重大倫理問題，安全性、有效性確切的醫(yī)療技術：同種器官移植技術和代孕技術等；（3）風險性高，安全性和有效性尚需驗證或確切的醫(yī)療技術：利用粒子發(fā)生裝置等大型儀器設備設置毀損式治療技術，腫瘤冷凍治療技術，組織、細胞移植技術（造血干細胞移植技術除外）、人工心臟移植技術等；（4）衛(wèi)生行政部門明令禁止臨床應用的醫(yī)療技術：除醫(yī)療目的以外的肢體延長術；（5）臨床淘汰的醫(yī)療技術：角膜放射狀切開術等[1]。

2 院內審批程序

首先，項目申請人應按照本院醫(yī)療技術臨床應用管理委員會和倫理委員會的相關規(guī)定，撰寫相應材料；其次，申請項目所在科室負責人應組織3～5名與本項目相關的專家對項目的先進性、科學性和可行性進行論證，并對申請者的業(yè)務水平及承擔該項目的能力作出評價；再次，醫(yī)務部應對該技術是否符合國家相關法律法規(guī)和規(guī)章制度、診療規(guī)范及操作規(guī)范進行評估，如應確保該技術在本機構《醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證》中登記的診療科目范圍內，判斷是否屬于禁止類醫(yī)療技術等；然后，醫(yī)療技術臨床應用管理委員會主要從項目的安全性、有效性、技術難度、資質條件、社會效益、經(jīng)濟效益及創(chuàng)新性等方面綜合評估；最后，項目申請材料、科室討論意見、醫(yī)務部意見、醫(yī)療技術臨床應用管理委員會的審評結論一并交由倫理委員會審查。

3 倫理審查

3.1 倫理審查清單 （1）新技術、新項目申請書，包括國內外開展現(xiàn)狀、目的、意義、適應證和禁忌證、技術路線、技術難點與實施方案、工作基礎（包括人員資質與經(jīng)驗、設備、藥品、醫(yī)療用房等）、預實驗情況（含需要醫(yī)院支持情況）、預測開展新項目時可能發(fā)生的不良事件及其應急預防處理措施、療效評判標準、評價方法、對可行性的具體分析、對社會效益和經(jīng)濟效益進行科學預測、項目組主要成員、科室討論參加人員；（2）知情同意書；（3）技術管理規(guī)范；（4）操作流程；（5）安全措施及風險防止預案。

3.2 倫理審查方式

3.2.1 審查方式選擇的標準 創(chuàng)新性技術一般具有高風險和遠期效益不明確的特點，應進行會議審查；改良性技術，由于其技術集成的效果不是獨立效果的簡單疊加，往往實施難度大，技術風險較高，也應進行會議審查；限制類醫(yī)療技術一般為技術難度大、技術要求高、需要在限定范圍和具備一定條件時方可使用，應進行會議審查；引入性新技術，由于范圍比較廣，應視技術本身的風險并結合醫(yī)療機構的自身情況而定。患者承擔的風險不大于最小風險，可以快速審查，如新試劑的應用，“膈肌電活動監(jiān)測”等非侵入性醫(yī)療措施；新技術、新項目涉及的操作為該科室常規(guī)醫(yī)療操作，則可以快速審查，如該科室已經(jīng)常規(guī)開展“胸腔鏡肺葉切除及縱隔淋巴結清掃術”，那么該科室申請的“胸腔鏡肺段切除術”則可以快速審查。

3.2.2 審查方式選擇的程序 為保證標準操作規(guī)程的依從性和新技術、新項目的審查質量，建議由倫理辦公室主任或倫理秘書根據(jù)標準操作規(guī)程決定審查方式，主審委員可視具體情況將快速審查的項目轉為會議審查。除2位主審委員均無條件批準該項新技術、新項目之外，其余情況下的快速審查項目應轉為會議審查，如一位主審委員批準，另外一位主審委員修改后批準，那么該項目應轉為會議審查。

3.3 倫理審查內容

3.3.1 初始審查內容 倫理委員會應著重從社會適應性、醫(yī)學適應性、資質條件、風險與收益和知情同意等方面對新技術、新項目進行全面評估，但是，無需審核引入性新技術、新項目的社會適應性。

3.3.1.1 社會適應性 新技術、新項目是把雙刃劍，在為人類帶來福祉的同時也不斷突破著人類的倫理底線和價值尺度，為社會的和諧與發(fā)展帶來隱患。技術上可以≠應該做，倫理委員會還應從法律法規(guī)、倫理原則、社會心理和宗教信仰等方面對新技術、新項目的社會適應性進行評估，使其趨利避害，發(fā)揮正能量。一是，新技術、新項目不得違反國家相關法律法規(guī)。如，通過B超、母血或羊水的DNA檢測而進行的非醫(yī)學需要的胎兒性別鑒定，均違反了《禁止非醫(yī)學需要的胎兒性別鑒定和選擇性別人工終止妊娠的規(guī)定》的相關規(guī)定，因此，相關的新技術、新項目均不得進入臨床應用。二是，新技術、新項目不得違背倫理原則。如“基因編輯嬰兒事件”違反了國內和國際“人胚胎體外研究不得超過14d”的規(guī)定以及“不得將獲得的已用于研究的人囊胚植入人或其他動物的生殖系統(tǒng)”的國內倫理準則[8-9]。三是，新技術、新項目必須與當代價值取向、社會心理相符，還應考慮到宗教信仰。如，代孕因引起家庭成員身份和關系的多元化問題、胎兒商品化及階級剝削和社會壓迫等社會問題而禁止應用于臨床；換頭術因換頭成功后新生命體的身份界定問題及其引發(fā)的社會問題而禁止應用于臨床。

3.3.1.2 醫(yī)學適應性 倫理委員會應對新技術、新項目的適應證和禁忌證進行評估，確保其醫(yī)學適應性，防止新技術不合理使用、非正常性使用以及濫用。一是，符合患者所需。高新技術一般具有高風險、高費用等特點，因此，新技術、新項目必須為潛在人群所需，否則會增加患者風險、費用以及造成資源的浪費等。如，器官移植必須用于生命器官功能衰竭，器官移植為其恢復健康唯一有效措施者；輔助生殖技術必須用于不能自然生育的夫婦；剖宮產(chǎn)必須用于難產(chǎn)或母胎不能耐受經(jīng)陰道分娩等情況。二是，排除非適用人群和高風險人群。如患有肺梗死或者嚴重的肺動脈高壓，肺血管阻力高于10 wood者；活動性感染性疾病或感染灶者，以及惡性腫瘤患者等均不適宜心臟移植。

3.3.1.3 資質條件 一是，從新技術、新項目的科目及其涉及的儀器、藥品等方面對醫(yī)療機構的資質進行充分評估；二是，從技術職稱、專業(yè)能力、經(jīng)驗、團隊的分工和職責等方面對項目參與者的資質進行充分評估。如，四級呼吸內鏡必須在《浙江省衛(wèi)生廳關于公布通過四級呼吸內鏡手術臨床應用能力評價的醫(yī)療機構和醫(yī)務人員名單的通知》公布的醫(yī)療機構內開展，并由其公布的醫(yī)務人員操作。國家限制類醫(yī)療技術和省級限制類醫(yī)療技術，倫理委員會應嚴格對照相應技術管理規(guī)范進行逐條評估。

3.3.1.4 風險與收益 風險與收益比是新技術、新項目是否進入臨床應用的重要考量指標，只有風險收益比優(yōu)于現(xiàn)用于同一目的的其他它技術才能進入臨床應用。倫理委員會應根據(jù)臨床前研究和臨床研究材料以及國內外開展現(xiàn)狀，采取循證醫(yī)學的理論與方法從發(fā)生率、治愈率、好轉率和死亡率等方面對新技術、新項目的風險進行評估。首先，倫理委員會應對新技術、新項目涉及的每個操作或程序的風險進行評估；其次，對其整體風險進行評估。同時，倫理委員會應要求申請人采取一系列措施將風險最小化，如，（1）避免不必要的操作或程序；（2）嚴格把握適應證和禁忌證，排除風險較高的人群；（3）建立風險防止預案，確保發(fā)生損害的患者及時得到救治。“經(jīng)皮低溫等離子射頻消融髓核成形術治療腰椎間盤突出癥”具有溫度低、消融范圍大等特點，能避免“經(jīng)皮穿刺射頻熱凝椎間盤減壓術”因高溫造成神經(jīng)組織不可逆的損害，使患者承擔更小的風險。但是，此技術需要穿刺針置入椎間盤髓核中央，可能發(fā)生出血、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，因此，應限定其適用范圍為保守治療至少6周無效者，并且因其技術局限性，為保證療效，應限定其適用于包容性腰椎間盤突出和椎間盤突出≤0.5cm者。為降低患者風險，應將因骨性增生、黃韌帶肥厚、后縱韌帶骨化等原因導致的椎管狹窄和（或）側隱窩狹窄、病變椎間盤既往接受過其它手術和合并其它全身性疾病導致不能耐受手術者排除。

收益主要從患者受益、家庭收益、行業(yè)受益和社會受益四個方面進行評估[10]。患者受益指的是消除患者病痛、改善患者功能、延長患者生命和恢復患者健康[10]。家庭收益包括家庭在防范疾病風險、保障成員健康、進行醫(yī)療消費和健康投資的經(jīng)濟合理配置獲益、情感獲益和精力的得益[10]。行業(yè)受益主要從優(yōu)化醫(yī)療機構的醫(yī)療科目結構、提升病種診療的專業(yè)化水平、縮短診療時間、降低醫(yī)務工作者的勞務強度和提高工作效率等方面進行評估[10]。社會受益主要從醫(yī)療健康需求、家庭道德關系和社會道德關系等方面進行評估[10]。患者受益是首要考慮指標，其次是家庭收益、行業(yè)受益和社會受益。在患者受益同等的情況下，選擇經(jīng)濟實惠的醫(yī)療技術，如，B超引導下的肝穿刺的費用明顯低于CT引導下的肝穿刺。肺段切除術相對于肺楔形切除術，其在解剖關系上能切除與病變組織關系密切的淋巴管道及淋巴結、血管及支氣管，患者預后安全性更好；同等預后安全性的情況下，肺段切除術相比于肺葉切除術能夠保留更多的正常肺組織從而對患者的肺功能影響較少，患者更容易康復，同時，也能減少醫(yī)療費用和降低家庭照護的精力損耗。因此，與其它兩項技術相比，肺段切除術具有較好的患者受益和家庭受益，應批準其進入臨床應用。

3.3.1.5 知情同意 知情同意包括知情同意書和知情同意過程兩個方面，新技術、新項目的知情同意過程與常規(guī)醫(yī)療技術的知情同意過程并無差別，這里不再贅述，本文著重介紹知情同意書的倫理審查。

新技術、新項目臨床應用與臨床研究有本質區(qū)別，其安全性和有效性已確切，因此，沒必要要求所有新技術、新項目提供知情同意書。是否需要知情同意，可依據(jù)是否增加風險、同類技術或項目在應用于臨床是否需要知情同意或該技術或項目轉為常規(guī)技術后是否需要知情同意而定。如果風險不大于最小風險，可不提供知情同意書，如非侵入性的檢查和醫(yī)學檢驗項目。如果同類技術應用于臨床無需知情同意，那么，該新技術、新項目也不需要知情同意。

知情同意是主治醫(yī)生完全告知、在患者充分理解的前提下，患者自愿作出的有效選擇，因此，知情同意應符合“完全告知、充分理解和自主選擇”的原則[11]。知情同意書的內容應至少包括以下內容：（1）告訴患者該技術屬于本單位的新技術、新項目；（2）成熟度和推廣度；（3）本醫(yī)療機構的設施、設備條件和項目參與人員的資質、職稱和經(jīng)驗等；（4）目的；（5）潛在的風險與收益；（6）不良反應及其應對措施；（7）可替代的治療方案及其優(yōu)缺點；（8）適應證與禁忌證；（9）項目組的聯(lián)系方式和倫理委員會的聯(lián)系方式。此外，知情同意書不應包含具有誘導與脅迫的內容，如過度夸大療效，“開創(chuàng)先河”和“百分之百治愈率”等。新技術、新項目的知情同意書往往僅告知患者此項新技術、新項目的風險，而遺漏技術或手術的風險。如，“經(jīng)皮低溫等離子射頻消融髓核成形術治療腰椎間盤突出癥”，不能僅僅告訴患者此項技術可能引發(fā)的出血、神經(jīng)損傷風險，還應告訴患者手術過程中及手術后的風險，如術中呼吸心跳驟停、大出血導致休克死亡、術中硬膜囊損傷導致術后腦脊液漏、術后腦脊液漏和術后皮膚壞死、窗口感染風險等。

“充分理解”是知情同意中最關鍵的環(huán)節(jié)，關乎著知情同意簽署的有效性，因此，知情同意的語言應適合群體理解的水平[12]。具體要求如下（包括但不限于）：（1）第1次出現(xiàn)的醫(yī)學名詞術語，一定要有中文全稱，不能只有英文縮寫；（2）醫(yī)學名詞術語和科學概念應盡可能避免專業(yè)術語，以形象的比喻或借助視聽材料、宣傳小冊子幫助受試者理解。如“在股動脈插入導管”可寫成“由大腿根部的大血管插入很細的管子”。

3.3.2 跟蹤審查 新技術、新項目的安全性和有效性與技術本身、機構設施設備、操作者的資質和經(jīng)驗等多種因素有關，這決定了新技術、新項目必須接受倫理委員會的跟蹤審查，尤其是創(chuàng)新性技術和改良性技術，其遠期效果、潛在的安全性和倫理爭議更應接受倫理委員會的跟蹤審查。此外，新技術、新項目在臨床應用中是否超出適應證、機構的技術保障條件是否發(fā)生變化（如技術人員調離）和知情同意過程是否符合規(guī)范，都需要倫理委員會對其跟蹤審查。而且，部分省份將等級醫(yī)院評審要求倫理委員會對新技術、新項目進行全程跟蹤。

至今，尚無指導原則或操作指南對新技術、新項目的倫理跟蹤審查的類別和內容作出明確規(guī)定，本文根據(jù)新技術、新項目的管理規(guī)定并參照涉及人的生物醫(yī)學研究相關的倫理審查辦法和工作指導原則，提出如下跟蹤審查。（1）醫(yī)療安全不良事件：倫理委員會應及時對新技術、新項目在臨床應用中發(fā)生的醫(yī)療安全不良事件進行及時的審查，尤其是警告事件和不良事件[13]，分析原因，重新評估其社會適應性、醫(yī)學適應性、風險與收益等，做出無條件同意繼續(xù)開展、有條件同意繼續(xù)開展（針對原因要求申請人修改申請書、知情同意書、操作流程、安全措施及風險防止預案等材料，或限制部分人員參與），暫停或終止臨床應用的決定。（2）年度/定期跟蹤審查：倫理委員會應根據(jù)研究者資質、經(jīng)驗及新技術的風險等因素決定新技術、新項目的跟蹤審查頻率，最長不超過12個月[11]。跟蹤審查頻率到期時，倫理委員會應從醫(yī)療安全不良事件、好轉率、治愈率和病死率等方面對新技術、新項目進行全面評估，做出無條件/有條件同意繼續(xù)開展、暫停或終止臨床應用的決定。（3）違背方案審查：對項目申請人遞交的、醫(yī)務部和醫(yī)療技術臨床應用管理委員會發(fā)現(xiàn)的、倫理委員會實地訪查發(fā)現(xiàn)的項目成員違背技術管理規(guī)范、操作流程和知情同意等相關規(guī)定的違背方案進行審查，并針對違背原因要求相應整改，做出無條件/有條件同意繼續(xù)開展、暫停或終止臨床應用的決定。（4）暫停/終止審查：倫理委員會應對申請人提交的暫停或終止新技術、新項目的申請予以及時、公平和公正的審查，作出是否同意暫停或終止的決定，并衡量是否要求項目組對患者進一步采取保護性醫(yī)療措施。（5）總結審查：醫(yī)療技術臨床應用管理委員會依據(jù)新技術、新項目的難易程度、成熟度、效果觀察周期等準予其觀察例數(shù)和管理期限[14]，一旦達到觀察例數(shù)或管理期限，倫理委員會應對新技術、新項目的社會適應性、醫(yī)學適應性、資質條件、風險與受益等進行全面評估，作出繼續(xù)作為新技術、新項目觀察，轉為常規(guī)醫(yī)療技術或終止臨床應用的決定。

醫(yī)務部是醫(yī)療技術的主管部門，并掌握新技術、新項目臨床應用的情況，醫(yī)療技術臨床應用管理委員會是新技術、新項目的主要監(jiān)管部門，主要負責新技術、新項目科學性、安全性和有效性的論證。因此，倫理委員會應協(xié)同醫(yī)務部對新技術、新項目進行全程監(jiān)管，并結合醫(yī)療技術臨床應用管理委員會的審評意見對新技術、新項目進行跟蹤審查。

4 結語

本文是在參照涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查指導原則的基礎上結合倫理審查經(jīng)驗而提出的，難免缺乏系統(tǒng)性和全面性。隨著醫(yī)療技術更迭式的發(fā)展，建立一套系統(tǒng)而全面的有關新技術、新項目臨床應用倫理審查的指導原則顯得尤為重要與迫切，這需要衛(wèi)生行政部門、學會組織等的積極參與。