糖尿病視網膜病變與腎功能相關性研究進展

羅丹

糖尿病作為一種全球性公共衛生疾病，預計到2040 年將影響6.42 億成年人，而糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病重要的微血管并發癥之一，會影響1/3 的糖尿病患者，并且是成人失明的主要原因[1]，同樣被認為是全世界主要的公共衛生問題。糖尿病對視網膜血管和腎臟小血管都會造成損害，最終導致糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、腎衰竭和失明。目前，國內外有許多研究[2-5]表明，DR 的病情進展、治療療效與腎功能密切相關。綜合了解二者的關系將對DR 嚴重程度的評估、預防和治療有著重要的臨床指導意義。

1 DR 與糖尿病腎病（DN）的相關性

DR 和DN 均為糖尿病的并發癥，影響大約25.0%的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，二者存在一定聯系[6]。一項調查研究[7]顯示，近1/3 的糖尿病患者患有DN，且DN 與DR 病變發展之間存在顯著關聯。在T2DM 中，患者的腎功能損害程度與眼睛損傷程度成正比，且二者存在單向相關性，這種關聯亦有時間順序，一般腎損傷發生在視網膜損傷之前[8]。腎功能不全是DR 進展和惡化的危險因素，而患有T2DM 和DR 的患者也易患DN。有研究[9]發現，腎小球病變的嚴重程度與DR 相關，優勢比（odds ratio，OR）為3.402，DR 是DN 轉歸的獨立危險因素，二者在病變程度上具有正相關性，DR 的出現能夠預測DN 患者腎功能損傷的程度和腎臟預后[10]。同時，DR 嚴重程度的增加與腎功能降低及慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）風險增加相關，其中，非增殖型DR 的OR 值為2.22，增殖型DR 的OR 值為3.52，DR 的評估可以提供關于腎功能和腎病風險的有用信息[11]。二者的相關機制研究[12]表明，玻璃體晚期糖基化終產物（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE） 水平與腎功能顯著相關，其中與預估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR） 的r 值為-0.490，與肌酐水平的r 值為0.484，玻璃體sRAGE 可能是與DR 相關的腎功能障礙有關的生物標志物。

2 DR 與腎功能的相關性

2.1 DR 與腎小球濾過率（GFR）的相關性

在T2DM 中，GFR 降低意味著腎功能惡化，與DR 加重相關[8]，增殖期DR 患者中可見到GFR 下降[13]。T2DM 患者腎功能與DR、視力損害之間的關聯性研究[14-15]發現，腎功能輕度異常及不全發生DR 的風險分別是腎功能正常者的2.47、3.19 倍，其中GFR 與DR 嚴重程度、網膜平均厚度呈負相關，GFR 降低是DR 的危險因素 （OR=2.72），且GFR 的降低與DR 患病率增加、重度DR 和嚴重視力損害獨立相關，GFR 每下降24.8 ml/（min·1.73m2）發生DR 的風險增加2.72 倍，提示對糖尿病患者的GFR 監測可以預防DR，進一步支持了T2DM 患者定期監測GFR 的重要性。血清肌酐和估計的GFR與DR 的存在和嚴重程度相關，穩定腎功能可能是T2DM 的新型治療策略[16]。

2.2 DR 與尿白蛋白/肌酐（UACR）的相關性

目前，臨床上將尿白蛋白/肌酐 （urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）用于定性或定量蛋白尿。UACR 異常的患者DR 的發病風險較高，DR 發生率與UACR 水平呈顯著正相關（r=0.724），且UACR 與DR 的關聯性比GFR 更好[17-18]，可以作為重要的風險因素來預測DR[2]，對于DR 早期診斷和防治有重要意義[18]。國外有研究[3]顯示，CKD、高UACR 可能與T2DM 患者的DR 相關，DR 患病率隨UACR 水平的升高而上升。所以，應加強UACR 的監測，尤其是老年、糖尿病病程較長、血壓較高、腰臀比較大的T2DM 患者[18]。

2.3 DR 與尿微量白蛋白（m-ALB）的相關性

T2DM 患者在合并DR 及典型糖尿病腎小球病變的情況下，若出現尿微量白蛋白（microalbuminuria，m-ALB）異常則預示著進行性腎功能障礙。DR 和白蛋白尿的存在提示T2DM患者的腎功能下降[19]。在增殖型、非增殖型和無DR 的患者中，m-ALB 水平存在明顯差異。DN 早期DR 的存在與否與腎臟受累無關，表明腎臟受累可能發生在視網膜病變之前，除定期檢查血清尿素氮和肌酐外，還應評估糖尿病患者的m-ALB[20]。國外有研究[4-5]發現，DR 與DN 明顯相關，CKD 與DR 及有著顯著黃斑水腫的DR、增殖期DR 有關，尤其是蛋白尿的出現，且m-ALB 與增殖期DR 有關，建議當存在DR時，應及時評估患者的腎臟狀態。許超等[21]報道DR Ⅲ～Ⅳ期時m-ALB 異常優勢明顯高于DR Ⅰ～Ⅱ期6 倍以上，并隨分期的進展而迅速增長，OR 值升至174 或以上，故認為DR Ⅲ期可作為各指標異常的閾值分期。有研究[22]發現，增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明顯高于非增殖期DR 患者，而非增殖期DR 患者的24 h m-ALB 定量明顯高于非DR 患者，同樣也表明m-ALB 的出現是DR 發生和發展的預警，應詳查眼底。但m-ALB 與DR 分期并非同步增加[23]。輕度、中度、重度DR患者中24 h m-ALB 不斷增加，肌酐清除率隨之降低，也表明DR 與DN 之間的關聯性較強，根據DR 情況可以預測DN 程度[24]。

2.4 DR 與其他相關腎功能指標的相關性

研究[25-26]表明，T2DM 患者發生DR 與24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿酸、血尿素氮等指標相關，且相比于非DR 患者明顯升高；與GFR 不相關。在DR 合并DN 患者中，視網膜損害程度與24 h 尿蛋白定量水平相關，但與腎功能損害程度無明顯相關性；腎臟損傷病理表現也與視網膜病變呈正相關性（r=0.458），但與腎功能損傷、尿蛋白水平并不一致[27]。亦有研究[28-30]發現，血尿酸、血肌酐及血β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG） 水平升高會增加患DR 的風險，OR 值分別為2.20、0.37、6.29，表明血尿酸每增加1 μmol/L，DR 發生風險增加2.20 倍，血肌酐每增加1 μmol/L，DR 發生風險增加0.37倍，β2-MG 每增加1 mg/L，DR 發生風險增加6.29 倍；DR 患者體內的血清胱抑素C 及β2-MG 異常升高，而血清胱抑素C及β2-MG 與腎功能改變相關，這些指標的檢測對DR 的診治也有指導意義。在DN 患者血尿酸水平變化與DR 的相關性研究中，DN 合并非增殖期及增殖期DR 患者血尿酸水平明顯高于眼底正常的DN 患者，增殖期DR 血尿酸水平明顯高于非增殖期DR，該指標的變化可能對DR 由非增殖期向增殖期發展起到了推動作用[31]。另外，DR 患者血尿素值與視網膜動脈直徑呈負線性相關，相關系數r=-0.46，表明視網膜動脈改變可能與腎功能惡化存在關聯[32]。

3 DR 治療與腎功能的相關性

DR 的發生發展與腎功能存在相關性，而DR 的治療與預后也與之有關聯性。有研究[33]發現，前列地爾聯合舒洛地特可以協同將DN Ⅲ～Ⅳ期合并DR Ⅰ～Ⅲ期患者的尿白蛋白排泄率（urinaryalbuminexcretionrate，UAER）從（196.2±11.5） μg 降低至（101.3±9.7）μg，優于單用前列地爾或舒洛地特治療，且眼底熒光造影總有效率達82.5%，明顯高于對照組的47.5%，此治療方案對阻止腎功能的惡化及DR 的進展可能更有效。另有研究[34]顯示，中成藥糖復明顆粒也能降低DR 患者的UAER，治療3、6 個月后的UAER 正常率分別為48.3%、43.4%，均優于治療前，該藥可改善腎功能，降低DR 由非增殖期發展為增殖期的風險。在雷公藤多苷治療中度非增殖期DR 合并DN 的隨機對照研究[35]中，3 個月的治療可以明顯降低患者的蛋白尿，從（2.02±0.42） g/d 降至（1.11±0.31） g/d，維持血清白蛋白水平，從而保護患者的腎功能。非諾貝特作為一種過氧化物酶體增殖物激活受體的激動劑，具有抑制新生血管形成和改善血管內皮作用，治療DR 合并DN 患者42 d 后，視力提高眼數占總眼數的81.3%，眼底惡化1 例（7.1%）低于安慰劑治療的對照組5 例（35.7%），24 h 尿蛋白、腎功能（血肌酐、血尿素氮、尿β2-MG）均較對照組降低，該藥既可以提高DR 合并DN 患者的視力，又能有效地改善視網膜微循環和腎血流動力學，進而保護眼底和腎功能[36]。二甲雙胍聯合骨化三醇對T2DM 患者腎功能及視網膜的保護作用研究[37]中，治療后的總有效率為93.1%高于對照組的83.3%；降低UACR、UAER、尿蛋白定量，改善視野及眼底出血，使患者的視力由（4.36±0.23）提高至（4.79±0.18），相比對照組，差異均有統計學意義。羥苯磺酸鈣膠囊聯合復方丹參滴丸治療DR 及DN 患者臨床療效顯著，治療后總有效率為98.3%高于參照組83.3%，相比參照組，此兩種藥物聯用既能改善眼底出血、滲出，又能提高視力，同時降低尿蛋白、血尿素氮、血肌酐水平[38]；羥苯磺酸鈣聯合黃芪顆粒可以改善DR 合并DN 患者眼底熒光造影結果，且UACR 水平（336.62±180.15）mg/g 優于對照組（476.49±27.19）mg/g，DN 治療總有效率為98.8%優于對照組的77.5%，眼底治療總有效率為98.8%優于對照組的73.8%[39]，這種聯合治療方式對改善患者的眼底病變及腎臟損害更有優勢。

4 小結

總之，DR 的發生、病變分期及治療與腎功能相關指標存在明顯的相關性，尤其是DR 和DN、CKD 之間的關聯性，對GFR、UACR、m-ALB 等指標的監測對DR 的早期診斷與干預有臨床指導意義，腎功能的改善有助于阻止患者DR 進展，提高DR 臨床療效，改善患者生存質量。但綜述上述研究成果，也存在個別結果的不一致性，可能與研究對象納入標準及排除標準不統一、檢測手段差異等有關，因此大樣本多中心的隨機對照臨床試驗是必要的，DR 與腎功能相關指標的相關性仍是值得臨床探索和應用的。