骨質疏松藥物治療率和依從性

林樹峰 李毅中

福建醫科大學附屬第二醫院骨科，福建 泉州 362000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP) 是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性疾病[1]。其嚴重的后果往往是造成骨質疏松性骨折，常見的骨折部位是髖關節。在年齡大于50歲的人群中，大約20%的女性和7%的男性受到骨質疏松的影響，這些人群中一半的人經歷著骨質疏松性骨折[2]。由于人口結構的變化和人口的老齡化，骨質疏松癥及其相關骨折的發病率將在未來急劇增加。目前我國有近2.1億的人口超過60歲，約占總人口的15.5%，有近1.4億的人口超過65歲，約占總人口的10.1%[3]。據有關數據統計2006年我國有接近7 000萬人患有骨質疏松癥，有超過2億人骨量減少[4]。2015年我國在主要部位發生骨質疏松性骨折約有269萬例次，2035年約為483萬例次，到2050年約達599萬例次[5]。骨質疏松性骨折會給我國醫療系統帶來重大經濟負擔。我國2015年用于主要骨質疏松性骨折(髖關節、手腕、脊柱骨折)的醫療費用高達720億元，據估計，2050年將達到1 630億元[5]。研究表明即使在髖部等脆性骨折后才進行骨質疏松藥物治療，仍可以降低再次骨折的風險和死亡率[6]。但骨質疏松性骨折患者的骨質疏松治療率仍較低，大多數髖部脆性骨折的患者沒有接受藥物治療預防第二次骨折[7]。除此之外，骨質疏松癥與其他慢性疾病類似, 需要長期服藥治療, 而不少患者出于各種原因往往會自行停藥, 差的依從性影響了藥物的療效。因此，要達到有效預防骨折的目的，提高藥物治療率與依從性十分重要。

1 骨質疏松藥物治療效果

在過去的30年中，我們對骨質疏松癥的發病機制以及治療該疾病新藥的可用性的理解取得了顯著進展。在20世紀80年代后期，醫生治療骨質疏松癥的藥物，除了雌激素、降鈣素、鈣劑和維生素D外，幾乎沒有其他可供選擇的藥物[8]。如今，可供選擇的藥物包括基本補充劑(鈣劑和維生素D)、骨吸收抑制劑和骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統中藥。

骨吸收抑制劑有降鈣素和雌激素，還有選擇性雌激素受體調節劑(雷洛昔芬)，四種雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽和唑來膦酸)和核因子κB 受體活化體配體(RANKL) 抑制劑(迪諾塞麥)。降鈣素能抑制破骨細胞的生物活性、減少破骨細胞數量，減少骨量丟失并增加骨量。據Binkley等[9]研究，在絕經后患有骨質疏松癥的婦女服用降鈣素54周后，患者腰椎骨密度較基線明顯改善(1.03%，P<0.001)，而服用安慰劑的患者腰椎骨密度較基線明顯下降，兩組間差異有統計學意義(P=0.027)。絕經期雌激素能抑制骨轉換，減少骨量丟失，降低骨折風險。國外一些研究表明，雌激素與安慰劑相比，除了增加多個部位的骨密度外，雌激素治療可使骨折風險降低24%[風險比(HR) 0.76，95%CI0.69 ～0.83][10]。但由于雌激素有增加心血管事件及乳腺癌的風險，雌激素現在主要用于短期治療。雷洛昔芬是治療絕經后骨質疏松癥的一種合適的藥物，雷洛昔芬的雌激素樣作用是組織特異性的，因此雷洛昔芬不會刺激乳腺或子宮內膜組織。據日本學者Iikuni等[11]研究，在對服用雷莫昔芬的骨質疏松患者進行有效性分析時，患者腰椎骨密度在6、12、24個月和36個月后(分別提高為2.51%、2.85%、4.76%和3.51%)與基線水平相比，患者骨密度顯著增加(P<0.001)。雙膦酸鹽治療可使骨質疏松椎體骨折減少40%～70%，髖部骨折減少40%～50%[12]。使用迪諾塞麥治療可使骨質疏松椎體骨折減少68%，髖部骨折減少40%[13]。骨形成促進劑有甲狀旁腺素類似物。甲狀旁腺素類似物是當前促骨形成的代表性藥物，國內已上市的有特立帕肽。在FDA批準特立帕肽治療劑量的20 g/d，發現椎骨折的風險降低65%和非椎體骨折的風險降低53%[14]。其他機制類藥物有鍶鹽、維生素K2等。但鍶的使用與心肌梗死、血栓栓塞事件和罕見但嚴重的皮膚反應(藥物疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀)風險的增加有關[15]。四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，具有提高骨量的作用。據我國學者研究[16]，使用采用四烯甲萘醌治療，患者腰椎和股骨粗隆的骨密度較基線分別顯著提高1.2%和2.7%。傳統中藥有淫羊藿苷類制劑、骨碎補總黃酮制劑。

綜上所述，抗骨質疏松癥的藥物治療效果顯著，臨床上對骨質疏松進行治療的藥物主要有促進成骨細胞、抑制破骨細胞兩大類。且有多種給藥的方式，例如：口服給藥、靜脈給藥及肌肉注射等。目前常用的骨質疏松治療藥物為骨吸收抑制劑。其中，雙膦酸鹽是常用的抗骨吸收的一線藥物[17]。

2 骨質疏松癥藥物治療率現狀

盡管對骨質疏松有上述有效的治療方法，但在骨質疏松的治療缺口仍然巨大。例如，Klop等[18]報道，在英國，只有不到一半(45.5%)的患者在發生嚴重骨質疏松性骨折后接受了抗骨質疏松藥物治療。Gillespie等[19]指出，在美國，只有17.1%的女性在第一次髖部骨折后接受了骨質疏松評估和治療。Iba等[20]對730個骨質疏松患者進行調查，612例(83.8%)患者未接受任何抗骨質疏松癥藥物治療，僅有118例(16.2%)患者出院后接受骨質疏松癥藥物治療。Marie等[21]回顧性分析當地729例脆性骨折患者的用藥情況，發現這些患者骨質疏松藥物治療率只有38.95%，其中使用鈣劑和(或) 維生素 D的比例僅為17.69%，使用雙膦酸鹽僅為14.81%。

國內也有類似的研究報道，據Wang等[22]一項多中心回顧性隊列研究，觀察2008年至2012年入院治療的50歲以上的女性骨質疏松骨折患者，僅有14%骨質疏松骨折患者服用雙膦酸鹽進行治療。據余倩等[23]報道，對2011年天津市城鎮職工基本醫療保險參保人30% 隨機抽樣樣本中，骨質疏松癥確診患者人數為69 476人，其中只有20.6%的患者接受了藥物治療。許昊等[24]對560例脆性骨折患者進行研究，發現僅有44.5%的老年脆性髖部骨折患者在住院期間接受骨質疏松治療，出院后繼續進行抗骨質疏松治療的患者僅占39.6%。總而言之，骨質疏松的治療率在全世界范圍內仍普遍偏低。

3 影響骨質疏松癥治療率的因素

骨質疏松癥的診斷不足是影響治療的重要因素。造成骨質疏松患者低診斷率及低治療率的原因，可能與骨科醫生及其他相關的醫生對骨質疏松知識不夠熟悉及重視有關。Reza等[25]對2 021名骨科醫師進行問卷調查，發現僅不到10%的骨科醫師在處理骨質疏松性骨折的患者時，會進行骨密度檢查。Sang-Rim等[26]報道在2008年至2011年間平均僅有35%的髖部骨折患者接受了骨密度檢測，且在骨科醫生未接受關于骨質疏松的相關教育前，骨質疏松癥的治療率僅只有15%。同時，Iba等[20]，在10年內從同一家醫院收集數據表明，骨科醫生在抗骨質疏松治療方面所擁有的知識較薄弱時，脆性骨折術后抗骨質疏松藥物治療率僅為13.1%。

骨質疏松患者對骨質疏松癥相關知識了解較少，使其低估其嚴重程度及過度的害怕藥物罕見的不良反應，也影響著骨質疏松的治療[8]。例如雙膦酸鹽引起的罕見的股骨非典型骨折及下頜骨壞死；雌激素引起的心血管事件及乳腺癌風險等。Lindsay等[27]的調查顯示，約有43.9%和24.3%的患者分別因擔心藥物的副作用和認為骨質疏松不嚴重而未接受抗骨質疏松治療；Yu等[28]發現在美國55歲及以上的骨質疏松患者中，其中77.3%的患者未開始骨質疏松治療的主要原因是對不良反應的擔憂。雖然這些不良反應只與個別藥物有關，但患者對這些風險的認識已經擴展到所有骨質疏松癥藥物。

骨質疏松的治療率也與患者的年齡及性別有關，男性及年輕患者的骨質疏松治療率較女性患者低。據Wang等[29]報道，在40～ 49歲接受抗骨質疏松藥物治療的骨質疏松患者中，接受抗骨質疏松藥物治療的比例非常小(女性：2.6%，男性：1.3%)。在70～79歲和80歲以上的女性骨質疏松患者中，接受抗骨質疏松藥物治療的比例分別為37.0%和47.4%，但仍普遍偏低。男性骨質疏松患者使用抗骨質疏松藥物的比例更低(70～79歲:16.5%，≥80歲：23.2%)。這可能與骨質疏松癥的發病率隨著年齡的增長而增加有關，在80歲及以上人群中骨質疏松發病率最高[29]。并且男性及年輕患者，由于骨質疏松不太嚴重或意識不強導致骨質疏松治療率低下。

4 提高骨質疏松藥物治療率

骨質疏松癥與其他慢性疾病類似，需要早期科學的管理才能減少并發癥的發生，盡早開始抗骨質疏松治療可以緩解骨量流失甚至提升骨量。醫生在骨質疏松癥治療上起到重要作用，提高骨科醫師及相關醫師對骨質疏松癥的認識，可以使骨質疏松患者的治療率有所提高。有研究[26]報道，對骨科醫師及相關醫師進行骨質疏松癥相關知識培訓后，骨質疏松的治療率由15%提高至32%。在醫生擁有較豐富的抗骨質疏松治療經驗時，脆性骨折術后抗骨質疏松藥物治療率由13.1%提升16.2%[20]。對處方醫師進行骨質疏松相關知識的教育后，患者4個月內鈣劑的攝入量有所增加(研究組和對照組，30%比19%，P=0.011)[30]。

為了使患者加深對骨質疏松癥的認識及減少對藥物罕見不良反應的擔憂，應加大對骨質疏松患者相關知識的宣教，教育干預可能提高患者的骨質疏松知識及認識到一些健康的指導行為(包括鈣和維生素D攝入和體育活動)，使患者認識到骨質疏松性骨折的風險非常大，處方治療不僅有效，而且安全，沒有長期傷害，沒有同樣有效替代的非藥物治療，而且治療不會顯著改變他們的生活習慣或影響日常生活。除此之外，應根據患者的經濟、身體及家庭情況制定適合患者的診療方案。與任何治療決定一樣，醫生必須讓患者參與進來，并確保針對每個患者的特定治療是根據他們的喜好及實際情況量身定制的。積極參與治療決策會提高患者治療率。

5 骨質疏松治療藥物依從性現狀

骨質疏松是一種需要長期服藥的慢性疾病，需要高達80%以上的依從性和至少3年的長期治療時間才能達到最大的治療效果。Black等[31]更認為需要長達5年以上的治療時間，甚至有的學者主張終生服藥。骨質疏松癥藥物的潛在臨床療效中，約有50%可能由于藥物依從性差而喪失[32]，而藥物依從性降低會顯著增加骨質疏松癥治療的成本。因此，良好的依從性是治療骨質疏松等慢性疾病的重要因素。

然而，在臨床實際治療中，接受抗骨質疏松初始治療的患者不到70%，能堅持服藥1年患者不足50%，而能堅持1年以上更低[33]。來自于不同國家的不同研究一致表明了低的藥物治療依從性。例如，一項回顧性隊列研究對55歲的美國女性進行骨質疏松治療，報告稱在6個月、12個月和24個月時分別有45%、58%和70%的患者停止使用抗骨質疏松藥物[34]。Martínmerino等[35]，對95 057名大于50歲的骨質疏松患者服藥依從性進行研究，治療1年后，患者的停藥率高達51%。杜艷萍等[36]，對200名絕經后婦女使用抗骨質疏松藥物進行研究，發現僅僅在治療1年后，停藥率達35%。服藥依從性差是目前骨質疏松癥藥物治療中廣泛存在的臨床問題。

6 影響骨質疏松癥依從性的因素

大多數關于骨質疏松癥的研究得出結論，該疾病的特異性可能對治療依從性有相關影響。骨質疏松的患者，在骨折發生前，不會引起疼痛或其他癥狀，所以患者很可能低估其嚴重程度，其停藥概率明顯高于有癥狀的患者[36]。雙能X線骨密度儀(DXA)骨密度檢測是診斷骨質疏松的金標準，但由于骨密度測量精度的限制，患者需要治療1年以上才會出現有意義的變化[24]，同時據有關統計表明中國每百萬人口擁有的骨密度儀不足一臺[37]，且主要集中在大城市，這使骨質疏松患者治療后不能清楚地了解到藥物療效，導致患者服藥依從性變差。

患者擔心藥物的不良反應及擔心藥物的長期安全性也是降低依從性的重要因素，這一點Lindsay等[27]在研究中也證實了，約有20.4%的患者擔憂藥物的不良反應而停止服藥，約30.3%的患者因擔心藥物長期安全性而停止用藥。同時，患者的文化水平及經濟基礎也決定了用藥依從性。文化水平較高的患者其停藥率是較低者的0.43倍[36]，文化水平在一定程度上幫助患者更好的接受新知識，并使其對自身的健康更加關注。年齡的增長被認為是影響依從性的一個重要因素[35]。隨著年齡增長，老年患者可能同時罹患多種疾病，而與其他如心腦血管等慢性疾病相比，骨質疏松癥最容易被忽視，因此當患者因服藥太多顧慮不良反應或者用藥有沖突時，首先會選擇停用抗骨質疏松藥物[36]。

據Ayesha等[38]研究，藥物使用頻率與藥物依從性顯著相關，每周和每月服藥的患者與每日服藥的患者相比，依從性分別高出5倍和8倍，每周與每日治療(OR=5.7, 95%CI：2.7～11.8)；每月治療與每日治療(OR=8.0, 95%CI：4.0～16.1)。與其他所有慢性疾病一樣，藥物的價格是影響患者能否堅持用藥的一個重要因素，對于價格較高的藥物或患者用藥僅有小部分醫保，都是其難以堅持用藥的原因。國外學者研究，約有14.9%的患者因藥物費用過高而停止用藥[27]。此外，對治療的依從性可能取決于不同國家衛生系統對骨質疏松癥治療的實際覆蓋范圍，與其他類似的常見非傳染性慢性病相比，骨質疏松癥往往沒有引起衛生提供者和政府相應的重視[39]。

7 提高骨質疏松依從性措施

對于骨質疏松患者來講，低的藥物依從性使骨密度增加減慢，骨折發生率增加，導致嚴重的臨床和經濟負擔。因此，提高骨質疏松患者治療依從性，顯得至關重要。通過告知患者骨質疏松相關知識及骨質疏松治療的益處和目標，并且提高社區醫院對疾病及其并發癥(脆性骨折)的認識可提高依從性。Nielsen等[40]研究證實，在對骨質疏松患者進行相關教育后，患者對骨質疏松癥及堅持治療的知識有了顯著提高。并且在為期2年的隨訪后，受教育后的患者堅持藥物治療的比例顯著高于對照組(92% vs 80%，P=0.006)。或由護士或者醫生通過電話回訪，詢問患者用藥情況，或者通過行為干預包括設定鬧鐘、日歷和藥盒提示服藥，可提高患者依從性。國外的研究報道，通過電話隨訪和行為干預表明，干預組(69.8%)與對照組的患者(40.5%)在隨訪6個月后的依從性水平有顯著差異[41]。

重視骨質疏松患者治療時的檢查，如骨密度、骨轉換標志物等，能顯著提高患者依從性。且有研究發現骨密度檢測能使高風險骨折的病人更易接受治療[42]。此外，PINP及CTX等骨轉換標志物反應了藥物對骨組織的早期作用。低反應可能在治療開始后不久發現，可能表明低依從性，低生物利用度，與其他藥物的相互作用，或存在繼發性骨質疏松癥。當出現低反應時，骨科醫師可根據患者自身情況調節藥物，減少不良反應發生，使患者得到更好的治療。Delmas等[43]對2 302名骨質疏松患者進行分組研究，發現定時監測骨轉換標志物組的患者用藥依從性高達80%。骨轉換標志物測定已被用作改善治療依從性的干預措施[44]。除此之外，不同的給藥方案和依從性相關，使用服藥間隔較長的藥物(如每月一次或每周一次)，能較每日服藥的患者依從性提高[38]。通過對1 150名日本患者的問卷調查，研究了他們對骨質疏松治療的偏好：60.3%的人喜歡一周一次的藥物，24%的人喜歡一個月一次的藥物。如果醫生推薦一個月一次的藥物，32.5%的人愿意更換，31.8%的人不愿意更換，35.7%的人愿意繼續使用他們目前的藥物[45]。

衛生系統及政府應提高對骨質疏松癥的重視，將骨質疏松癥確立為國家衛生優先事項，并提供相應的人力和財力資源，以確保在其管轄范圍內為所有患者提供最佳治療，減低額外的醫療支出，從而提高患者用藥依從性[46]。此外，可以通過組織骨質疏松患者俱樂部或者構建骨質疏松數字化平臺進行，對骨質疏松患者進行健康管理及教育，能提高患者依從性。羅展鵬等[47]證實鈣劑、維生素D及雙膦酸鹽類藥物依從性良好的人數均隨著時間的推移呈顯著降低的趨勢(P<0.05)，強化骨質疏松健康管理，使各種藥物依從性良好的患者人數顯著提高。

7 結論

因此，提高患者骨質疏松治療率和藥物依從性是達到骨質疏松治療目標，即降低骨折率的最重要措施。