妊娠哺乳相關骨質疏松癥的診治進展

劉洋貝 羅敏 馬勛龍 黃昶荃 王覃 盧春燕 陳德才*

四川大學華西醫院，四川 成都 610041 綿陽市第三人民醫院，四川 綿陽 621000

妊娠哺乳相關骨質疏松癥是一種罕見的疾病，其特征是在妊娠的晚期或產后早期出現脆性骨折和低骨量，以椎體骨折常見，表現為腰背疼痛、身高變矮、活動受限，易和妊娠期、產后的腰背疼痛相混淆。PLO于1955年首次報道[1]，目前全世界正式報道約230例，國內已正式報道28例。文獻報道PLO的發病率為0.0004%[2]，但由于PLO的罕見性致臨床醫師對其認識不足，發病率可能遠高于文獻。其病因、病理生理學和治療方法尚不清楚，本文通過對PLO的發病機制、臨床特點和診斷標準、預防和治療等進行綜述，以提高對PLO的認識和預防。

1 臨床特點

1.1 椎體壓縮性骨折

典型的PLO患者常在第一次妊娠發病，平均發病年齡31歲、平均哺乳時間4個月，平均產后1～1.5個月發生骨折，且多數患者為多發胸腰椎壓縮性骨折，平均3個椎體，可能導致嚴重的背痛和身高下降，嚴重降低生活質量，并升高后續骨折的風險[3-5]。PLO椎體骨折的發生是多因素綜合作用的結果[6]，主要是骨量丟失主要發生在骨小梁部位，以及妊娠對脊柱的機械影響(如體重及腰椎前凸度增加)。少數患者也可發生骶骨及髖部骨折[2,7]，表現為下腰痛、臀部疼痛和異常步態。

1.2 BMD下降

雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)測定骨密度(bone mineral density，BMD)提示骨量減低。Moller等[8]對153名婦女分別在懷孕前、懷孕期間及產后0.5、4、9、19個月進行了BMD測定，同時對75名年齡匹配的沒有懷孕計劃的對照組進行了平行跟蹤，結果顯示與對照組相比，妊娠期腰椎BMD明顯下降(1.8±0.5)%，全髖BMD下降(3.2±0.5)%，全身BMD下降(2.4±0.3)%，遠端前臂BMD下降(4.2±0.7)%。產后由于母乳喂養的影響，BMD進一步下降。研究[8-10]顯示，哺乳期前3個月至6個月骨小梁BMD逐漸減少5 %～10 %，在長時間的母乳喂養中，以小梁骨為主的部位BMD開始恢復，而富含皮質骨的部位BMD進一步下降。

1.3 骨轉換標志物變化

從妊娠晚期開始至哺乳期，骨吸收指標(Ⅰ型膠原N-末端交聯肽、Ⅰ型膠原C-末端交聯肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶)增加[3,11-12]，提示哺乳促進了骨吸收，卻沒有促進骨形成[13]。常合并維生素D不足或缺乏，血生化等指標一般在正常范圍。動物實驗[14-15]表明，在哺乳期間母體骨骼失去了大量小梁骨量和少量皮質骨量，缺乏1,25(OH)2D則進一步加重了母親的小梁骨量和皮質骨量丟失，甚至導致嚴重的組織學骨軟化。

2 發病機制

PLO的病理生理機制尚不清楚，可能與妊娠、哺乳狀態、遺傳因素等相關。

2.1 妊娠期

每個胎兒的骨骼中平均有30 g鈣，其中約80%的鈣在妊娠晚期從母體中獲得[15]。1,25(OH)2D在妊娠期增加2～3倍并且持續到分娩后，在1,25(OH)2D等因素的驅動下，孕婦腸道鈣和磷酸鹽的吸收在孕期翻倍以滿足孕婦和胎兒需要[6]。此外，泌乳素、雌激素等其他激素也可能促進腸道鈣吸收的增加[16]。如果鈣攝入量不足，母體骨骼會因PTHrP而發生骨吸收增加[17]。乳房和胎盤分泌PTHrP到母體循環中，在妊娠晚期達到最高水平，PTHrP通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉換，從而模擬PTH(parathyroid hormone，PTH)對同一受體的作用，促進骨吸收，動員骨鈣入血[6]。如果孕婦不能攝入足夠的鈣來滿足自己和嬰兒的需要，則更有可能發生骨吸收增加和骨量流失[15]。

圖1 妊娠期通過1,25(OH02D腸道吸收鈣加倍，而PTHrP刺激骨轉換，動員骨鈣入血Fig.1 During pregnancy, the absorption of calcium in the intestine is doubled through 1,25-dihydroxyvitamin D, while PTHrP stimulates bone turnover and mobilizes bone calcium into the blood

2.2 哺乳期

在哺乳期，乳房產生大量的PTHrP，主要通過兩種途徑促進骨吸收[14,18-19]：一是通過類似PTH的作用，與破骨細胞表面受體PTHr1R 結合，直接作用于破骨細胞，增加破骨細胞的數量并增強破骨細胞的功能，從而促進骨吸收。二是增加骨細胞溶骨，PTHrP結合并激活表達PTHR1受體的骨細胞，骨細胞表達破骨細胞相關基因和酶[包括抗酒石酸磷酸酶(TRAP)和組織蛋白酶K]，從其腔隙和周圍空間中吸收礦物質，導致骨骼脫礦。骨細胞溶骨可能比破骨細胞對骨小梁的再吸收更快地動員骨骼鈣[20]。另一方面，泌乳素在產褥期達到峰值，高水平的泌乳素和哺乳誘導的反饋抑制促性腺激素釋放激素的釋放，導致低促性腺激素和雌二醇。低雌二醇使成骨細胞增加核因子kappa-B配體(RANKL)的釋放，降低骨保護素的生成，進而增加破骨細胞數量并增強破骨細胞功能促進骨吸收[6]。因此高PTHrP和低雌二醇協同骨質流失。動物實驗[21]表明，敲除PTHrP基因的小鼠相比較于切除卵巢的小鼠骨質流失更少。因此，PTHrP在導致骨質流失中可能發揮主要的作用。Brembeck等[22]通過HR-pQCT測量脛骨遠端結果顯示產后骨質明顯減少，皮質體積BMD、皮質厚度和脛骨遠端超微小梁厚度顯著下降，尤其是哺乳時間大于9個月的婦女。動物實驗組織形態學研究[15]通過微型計算機斷層掃描亦證實了中央椎骨的小梁和皮質內表面的再吸收，骨小梁體積和厚度減少，組織礦化減少，全骨硬度降低。由此，PLO在PTHrP的主導作用下導致骨骼嚴重脫鈣，皮質BMD明顯下降，可能傾向為骨軟化癥。

圖2 哺乳期骨量丟失的可能機制：高PTHrP和低雌二醇，協同骨質流失Fig.2 Potential mechanism of bone loss in lactation: the synergism of PTHrP at a high concentration and low estradiol leads to bone loss

2.3 遺傳因素

Dunne等[23]研究發現，PLO患者母親骨折患病率明顯高于健康對照組，并且大多數在45歲前就發生了骨折。Hardcastle等[4]發現至少40 %的PLO患者的母親或外祖母有骨折史。說明遺傳因素參與了發病，且與母親骨折史明顯相關。

2.4 其他因素

PLO患者經常被發現有其他先前存在的影響骨骼代謝的因素，如低鈣攝入、維生素D不足、使用低分子肝素、吸煙、基因突變(如LRP5、COL1A1、COL1A2)、懷孕期間臥床等[4,24-26]。

3 診斷標準

目前PLO尚無統一的診斷標準。結合目前的研究[3,6,27-28]，認為在妊娠晚期或產后18個月內發生脆性骨折，DXA提示腰椎、股骨頸、全髖骨密度Z值≤-2.0，除外其他代謝性骨病及繼發性骨質疏松，可考慮診斷為PLO。

4 預防與治療

PLO的防治措施尚無定論，目前尚無隨機對照試驗或大型隊列研究探索藥物或外科治療的療效。

4.1 預防

應糾正營養缺乏和可能導致骨質流失的其他因素。Cullers等[29]發現鈣攝入量充足的婦女與對照組相比，在懷孕期間和產后其Ⅰ型膠原N-末端交聯肽明顯低于對照組，提示充足的鈣攝入可減少骨吸收。Gillies等[30]研究顯示，在妊娠期基因敲除Cyp27b1的小鼠，雖然完全缺乏維生素D的作用，通過給予高鈣飲食，骨小梁BMD明顯增加(+53 %)。因此，補鈣是預防與生育有關的暫時性骨量丟失的一種干預措施。若有遺傳背景、脆性骨折史等，可考慮避免哺乳以減少骨量丟失。

4.2 治療

4.2.1終止哺乳：PLO治療的證據是有限的。研究[16]表明，斷奶后PTHrP的突然下降和雌激素水平的恢復誘導破骨細胞廣泛快速凋亡，成骨細胞數量顯著增加，斷奶后6至12個月BMD通常會增加。有觀察[31]顯示，PLO患者經斷奶及補充鈣劑及活性維生素D，BMD增加可達10 %～21.4 %。因此，建議PLO患者停止哺乳并補充充足的鈣(1 200 mg/d)和維生素D(25OHD水平大于75 nmol/L)。

4.2.2抗骨質疏松藥物；目前有較多報道抗骨質疏松藥物治療PLO效果明顯，但其病例均不包括未接受抗骨質疏松治療的對照組，缺乏系統研究。斷奶后BMD可自發性升高，因此在斷奶后12～18個月不推薦使用抗骨質疏松藥物，若之后評估BMD仍明顯降低，再考慮使用抗骨質疏松藥物，但在育齡期女性中的使用仍有一些顧慮。

雙膦酸鹽：研究顯示[3-5,32]，雙膦酸鹽治療PLO耐受性好，療效顯著。但使用雙膦酸鹽存在潛在的問題：PLO骨骼明顯脫礦，從機制上更傾向于骨軟化，使用雙膦酸鹽可能是不合適的；其次大多數患者是在第一次妊娠時發病，患者再次妊娠的可能性大，而雙膦酸鹽在骨骼中的滯留時間很長，它們可以穿過胎盤或間接通過影響母親血鈣和骨骼相關激素影響胚胎骨骼健康。

特立帕肽：使用特立帕肽治療PLO患者1年后BMD可上升3.0%～34.3 %[5,27]。特立帕肽半衰期短，停用后即可消除對胎兒的影響，但特立帕肽一生中只能使用兩年，年輕時使用可能影響未來絕經、老齡后的嚴重骨質疏松癥的治療。

RANKL抑制劑：Sánchez等[33]報道了2例PLO患者使用迪諾賽麥治療1年后，HR-pQCT測量骨微結構明顯改善。但妊娠期應用迪諾賽麥可通過胎盤，可能降低新生兒體溫導致存活率降低[34]。

鍶鹽：報道顯示PLO患者接受雷奈酸鍶治療，腰椎、股骨頸、全髖BMD增加明顯[35]。但鍶鹽被證實可通過胎盤[36]，對胎兒可能產生不利影響。

4.2.3椎體壓縮性骨折的手術治療：有報道對產后嚴重脊柱壓縮性骨折患者行椎體成形術治療[37]，但其整體療效尚不明確。且這些患者年齡比較年輕，骨再生能力強，經臥床休息壓縮性骨折基本可自行恢復，因此，一般不推薦手術治療。

5 總結

PLO是一種罕見的代謝性骨病，在孕前存在低峰骨量或其他影響骨骼代謝的因素下，妊娠哺乳會增加骨吸收導致骨質流失，易致低創傷骨折，但預后良好。斷奶后骨量會逐漸恢復，因此建議停止哺乳并補充充足鈣劑及維生素D。需充分評估患者臨床特點、BMD恢復程度、再發骨折風險及未來懷孕的潛在風險等，權衡利弊，慎重選擇治療方案。目前關于PLO還有很多未知，尚需更多、更大樣本、更系統的研究去探討PLO的機制、臨床特點及防治方案。