系統性紅斑狼瘡合并骨壞死的臨床特點及骨密度結果分析

郭娟 周惠瓊 張清 徐鵬慧 盧敏輝 葉彬 孔祥艷

中國人民解放軍總醫院第四醫學中心風濕科，北京 100048

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種多器官受累、體內存在多種自身抗體的自身免疫性疾病。骨壞死(osteonecrosis，ON)是SLE患者罕見的并發癥。在大多數情況下與該并發癥的發展相關的主要風險因素是糖皮質激素的累積劑量[1]，發生率為3%～40%[2]，影響患者生活質量，是SLE患者致殘的主要原因[3]。本研究收集了14例SLE并發ON的臨床資料，并探討其相關臨床特點及與骨密度的相關性，現報道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2015年6月至2018年12月中國人民解放軍總醫院第四醫學中心風濕科住院的SLE患者89例，SLE診斷均符合ACR1997年修訂的SLE分類標準[4]；其中14例SLE合并ON患者為研究對象，ON均經MRI證實，無吸煙、酗酒、口服避孕藥史，無外傷史。其中女性12例、男性2例。SLE患者發病年齡13～55歲，中位年齡為28歲，ON發生年齡19～62歲，中位年齡為35歲。發生ON時SLE的病程為3～247個月，平均(76±61)個月。ON出現癥狀至確診時間1～17周，平均(8±5)周。其中在2年內發生骨壞死的患者共7例，占50%。

1.2 研究方法

記錄14例SLE合并ON患者的臨床資料，包括臨床表現、原發病受累臟器、疼痛視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)、實驗室檢查、SLE疾病活動度、關節影像學表現、骨密度(bone mineral density，BMD)結果、糖皮質激素及免疫抑制劑使用情況。依據SLEDAI積分評估SLE疾病活動度[5]。受累關節均采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術，由2位高年資影像學醫師共同閱片，分析受累關節MRI影像學表現。BMD檢測應用美國HOLOGIC公司Prodigy型骨密度儀，通過雙能X線吸收法測定患者股骨頸、腰椎(1-4)BMD值，得出T值，根據WHO確定骨質疏松診斷標準，定義T≥-1.0為骨量正常，-2.5

2 結果

2.1 臨床特征

14例SLE患者確診ON時均有不同程度的患肢疼痛，其中膝關節壓痛8例、腫脹5例，髖部疼痛8例。12例患者病程中出現庫欣面容。SLE患者中腎臟受累8例(腎病綜合征5例)，血液系統受累6例(1例合并重度溶血性貧血)，關節炎(6例)，神經系統損害4例(均為中樞神經系統受累)，肺部受累2例(均為間質性肺炎)。14例SLE患者確診初期SLEDAI積分5～25分，平均(15±6)分；確診ON時SLEDAI評分0～8分，平均(3±2)分。骨壞死發生時疼痛VAS評分 2～6分，平均4.33分。原發病SLE的其他臨床表現有發熱、脫發、水腫、皮疹、口腔潰瘍。

14例患者中僅1例確診ON前未服用糖皮質激素，合并抗心磷脂抗體抗性陽性；1例患者服用16 mg甲潑尼龍2個月后出現右膝骨壞死。4例患者行激素沖擊治療，其中3例出現多部位ON，1例為單髖ON，且其中2例多部位骨壞死的患者激素沖擊次數大于2次。激素應用時間3個月～9.5年，平均(4.6±2.8)年，糖皮質激素平均累積劑量(11 719±10 155)mg，確診ON時激素的日平均劑量為(19±16)mg。

2.2 實驗室檢查

9例患者發生ON前曾合并高脂血癥，確診ON時仍有4例合并高脂血癥；合并高血壓6例，糖尿病1例。確診ON時IgG升高1例，抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)、抗β2GPI陽性1例，抗ds-DNA抗體陽性6例，抗UIRNP抗體陽性1例，抗SSA/Ro52陽性1例。

2.3 骨密度結果

14例患者中，4例骨質疏松，8例骨量低下，2例骨量正常。4例骨質疏松患者中，2例為男性，3例未經激素沖擊治療患者出現膝關節骨壞死；8例骨量低下患者中7例出現股骨頭壞死，1例激素沖擊治療患者出現雙膝、雙股骨頭壞死；2例骨量正?；颊?，合并腎病綜合征、激素沖擊次數均大于2次，出現膝關節壞死。

2.4 骨壞死部位影像學表現

14例患者發生骨壞死均通過關節MRI檢查證實(見圖1)。12例患者骨壞死為多發(見表1)，股骨頭壞死與膝關節壞死發生率相當，累及雙膝關節6例，單膝關節2例，雙髖關節6例，單髖關節2例，雙膝雙髖同時受累2例。累及28個骨干，8個髕骨，14個股骨頭，共計50個部位。8例膝關節骨壞死的患者均出現股骨遠端、脛骨近端壞死，其中4例伴髕骨壞死。

圖1 SLE合并膝關節ON患者MRI圖像注：欠狀位T1WI脛骨近端、股骨遠端干骺端、髕骨均見T1改變，邊界清楚；矢狀位脂肪抑制序列在T2WI：以長T2高信號為主，呈典型“地圖”樣改變。Fig.1 MRI of SLE patients with KON

2.5 治療及隨訪

14例SLE確診ON后，病情活動者繼續規律予以激素及免疫抑制劑治療；病情穩定者，激素及免疫抑制劑減量至最小劑量維持治療。所有患者均補充鈣劑、活性維生素D；關節疼痛明顯者予短期非甾體藥物對癥；合并骨質疏松及骨量低下者予雙膦酸鹽治療；合并高脂血癥予他汀類降脂藥物治療；無出血傾向患者予以擴血管、抗凝及活血藥物應用。

表1 SLE合并ON患者的臨床資料

14例患者隨訪時間為4～37個月，SLE病情均穩定，經治療后，疼痛VAS 評分0～5分，平均2.71分；11例患者疼痛得到不同程度減輕，3例患者患肢疼痛、腫脹加重；1例19歲女性SLE患者因短期內體重增加、反復負重活動，膝關節嚴重破壞；1例48歲女性SLE、LN患者出現雙膝骨壞死16個月后，雙膝關節腫痛加重、左膝局部皮溫升高，伴高熱、貧血(血紅蛋白63 g/L)，左膝關節液培養提示德比沙門菌感染，抗感染治療后癥狀逐漸減輕。1例SLE合并溶血性貧血患者因髖部病變嚴重，行雙髖關節置換。9例患者4個月至2年內復查MRI，其中5例MRI無明顯進展，1例以ON起病的患者確診SLE后，服用糖皮質激素1年后，雙膝MRI壞死范圍及程度加重。

3 討論

骨壞死是指發生于骨骺、干骺端、骨干的骨細胞及骨髓細胞結構營養血管缺血梗死而至供血中斷發生的病理改變。本研究中SLE合并ON患者占同期住院患者的15.7%(14/89)，與住院患者病情重、病程長、較普遍接受關節MRI檢查有關。SLE合并ON最常見于股骨頭，股骨、脛骨、跟骨等亦可發生[1]，常為對稱、多發，本研究中SLE發生股骨頭壞死、膝關節壞死發生率相同(8.9%)，既往認為膝壞死發生率相對低可能與認識不足有關。

糖皮質激素應用是SLE發生ON的主要原因，激素最大劑量、平均用量、累積用量、使用時間以及應用激素后庫欣面容的發生均與SLE合并ON相關[6-7]。激素可以引起血液中凝血酶改變、血脂升高、使血管內皮損傷導致膠原暴露和血栓形成，進一步發生局部缺血并發ON。本研究中13例SLE合并ON患者接受激素治療，4例(31%)行大劑量激素沖擊治療，7例發生ON在SLE病程2年內，提示SLE骨壞死發生可能與早期應用大劑量激素有關[8]。既往研究表明潑尼松每日劑量<15～20 mg時，很少發生骨壞死，但本研究中有1例SLE患者僅口服16 mg甲潑尼龍(相當于潑尼松20 mg)2個月后，出現單膝關節ON，這可能與患者合并狼瘡腎炎、骨質疏松相關。

SLE較其他應用糖皮質激素的疾病，如其他結締組織病、炎癥性腸病等更易出現ON，甚至SLE患者未治療時也出現ON，提示SLE疾病本身是發生ON的危險因素。既往研究提示狼瘡合并血管炎、雷諾現象、腎臟受累為發生ON的危險因素[9]。本研究中ON患者主要為腎臟、關節、血液系統受累?？沽字贵w是SLE骨壞死的危險因素[10]，原因是磷脂抗體易引起高凝、血栓。本研究中1例ACL陽性男性SLE患者無誘因出現雙膝關節腫痛，雙膝、雙髖MRI均提示ON，經SLE本病系統治療后，關節疼痛改善，也說明SLE疾病活動、ACL陽性本身可能參與ON的發病。

薈萃分析[11]提示SLE高疾病活動度與快速進展的ON發生密切相關。本研究中有11例患者發病初期SLEDAI評分顯示處于高疾病活動度，而高疾病活動度患者往往合并多器官受累、高凝狀態、需要應用大劑量激素。

既往研究提示脂代謝紊亂與骨壞死相關；研究表明開始激素治療的同時接受他汀類藥物的患者中，繼發ON的發生率較低[12]。本研究顯示14例患者有4例合并高脂血癥，但9例患者骨壞死發生前曾出現高脂血癥，提示脂代謝紊亂對骨壞死的影響可能是持續的。

SLE常見于青年人，此年齡段骨量尚未達到峰值，激素的應用會增加發生骨量低下及骨質疏松的風險[13]。骨質疏松與SLE股骨頭壞死相關[14]，可能的原因為一方面ON出現時骨髓內脂肪細胞的增生及骨細胞的壞死打破了骨吸收與骨形成的平衡，骨量不能得到維持，從而導致骨質疏松的發生；另一方面由于骨質疏松的發生，導致骨小梁強度下降從而發生骨小梁的微骨折，骨小梁的微骨折導致骨內壓力的增高使骨內微循環發生障礙，最終形成惡性循環，導致或加重了ON。本研究中8例骨量低下患者應用激素后，其中7例出現股骨頭壞死，可能的原因是激素及低骨密度會影響SLE髖部結構[15]。本研究4例骨質疏松患者，3例發生膝骨壞死，其原因需要積累更多的資料進行進一步的分析，但這個現象提醒我們臨床中合并骨質疏松的SLE患者病程中出現不能解釋的持續膝關節疼痛要警惕出現膝骨壞死。

負重增加是ON患者關節病變惡化的重要因素，臥床休息、活動時依靠拐杖減少負重、在一定程度內減輕負重可延緩關節病變的進展，1例19歲女性SLE患者因短期內體重增加、反復負重活動，導致膝關節嚴重破壞。關節受累前出現化膿性關節炎是發生ON的危險因素[16]，但本研究中1例 SLE、LN患者確診雙膝骨壞死16個月后，因雙膝關節腫痛加重、伴高熱、貧血(血紅蛋白63 g/L)復診，關節液培養提示德比沙門菌感染，關節MRI可見脛骨平臺多發異常信號，雙膝X線提示右側脛骨、左側股骨等處多發骨質破壞；提示ON患者如營養狀況差，伴隨發熱等全身癥狀，局部關節紅腫熱痛明顯時應盡早完善關節液培養，明確是否合并感染性關節炎。

本研究資料顯示腎臟受累、關節炎、血液系統受累、大劑量糖皮質激素、骨密度下降及骨質疏松是SLE發生ON的危險因素。SLE患者出現髖部、膝關節疼痛、腫脹應警惕骨壞死發生，及早行MRI檢查。一旦出現骨壞死應減少負重活動，根據病情給予抗骨質疏松治療，并依據SLE病情活動情況，調整激素用量，盡早將激素減至最小劑量，延緩關節損毀的發生。