窒息性胸腔失養癥(熱納綜合征)

中華人民共和國國家衛生健康委員會

1 概述

窒息性胸腔失養癥，又稱熱納綜合征(JS)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。主要表現為骨骼發育不良伴多器官受累。主要臨床特征為小而狹窄的胸腔、短肋骨、四肢短小、骨盆形狀異常，伴因胸腔受限導致的肺發育不良及不同程度的呼吸困難，也可發生腎、肝、胰腺和視網膜異常。

2 病因和流行病學

JS被認為是一種遺傳異質性疾病，多數病例的致病原因不明。已明確致病基因的JS病例屬于常染色體隱性遺傳性疾病，目前已發現至少10種JS致病基因，包括CEP120、CSPP1、DYNC2H1、IFT80、IFT140、IFT172、TTC21B、WDR34、WDR35、WDR60，其中DYNC2H1基因突變可占50%。這些基因在哺乳動物體內初級纖毛的結構和功能的表達中起重要作用。

纖毛是廣泛分布于細胞表面的微小指狀突起，能感知細胞外機械和化學信號變化并協助其傳導至細胞內部從而引起細胞應答，在許多不同的化學信號傳導途徑中發揮核心作用。纖毛雙向轉運功能的物質基礎為纖毛內轉運蛋白(IFT)。致病基因突變可引起IFT缺陷，破壞纖毛的正常組裝或功能，造成信號傳導異常。其中Sonic Hedgehog途徑對軟骨和骨骼的細胞增殖和分化至關重要，其異常可能是導致此病骨骼異常的基礎。其他組織中的纖毛異常，例如腎臟、肝臟和視網膜，引起該病的其他臨床表現。

國外流行病學調查顯示，在活產嬰兒中JS的發病率在1/130 000～1/100 000。1955年由Jeune首次報道該疾病。目前已經報道的病例約有126例。中國尚未見到JS發病率的報道。

3 臨床表現

骨骼異常表現：JS的嚴重程度和相關并發癥的類型存在差異。所有JS病例均存在胸腔狹窄，胸廓可呈鐘形或長而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根據胸廓類型和潛在的肺發育不良的程度，呼吸功能不全嚴重程度不同，發病年齡不同。呼吸功能不全嚴重程度與JS診斷年齡呈負相關。存在嚴重的限制性胸廓和鐘形胸廓的嬰兒中更多見急性呼吸系統疾病，在新生兒早期可出現嚴重和致命的呼吸衰竭。在胸腔長而窄的嬰兒中，更多表現為輕度呼吸系統受累，最終可逐漸發展為慢性限制性肺病伴反復呼吸道感染。肋骨短小、畸形引起肋間肌無力、呼吸受限，進而出現呼吸衰竭。多數患兒于2歲內死亡，其中約有半數患兒于生后6個月內死亡。JS患者其他骨骼異常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形狀異常、短指、多指(趾)畸形等。約有60%患者伴有近端頸椎狹窄。

其他臟器受累表現：約40%的JS患者會出現腎臟病變。患者腎臟病變的最早表現是尿液濃縮功能受損，其他表現包括多尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐升高以及高血壓。腎功能衰竭是JS患者在3～10歲死亡的主要原因。約30%的病例出現肝臟受累，表現為肝腫大、轉氨酶升高、膽汁淤積、肝硬化和門靜脈高壓。JS偶與眼睛發育異常相關，包括視神經發育不全、視網膜營養不良、視網膜色素異常、眼球震顫、近視和進行性視力障礙。亦有少數報道提示JS患者也可出現神經系統異常如發育落后、肌張力低下、中樞神經系統磁共振（MRI）異常等。

4 輔助檢查

實驗室檢查：一般實驗室化驗指標無特異性。腎臟受累患者可有低比重尿、蛋白尿、血尿素氮及血肌酐升高；肝臟受累患者可有肝功能異常、結合膽紅素升高等。呼吸衰竭病人可有代謝性指標異常。

病理檢查：腎臟病理可表現為腎小管萎縮、囊樣擴張，彌漫性間質纖維化，腎小球硬化等。肝臟病理可表現為門靜脈周圍膽管增生、膽道結構異常、不同程度的肝纖維化和多囊性改變等。

影像學檢查：胸廓小呈“鐘形”或“桶形”，心臟相對大，鎖骨上移并高于第一肋骨，肋骨短，胸廓橫斷面呈“三葉樣”，心臟位于“前葉”內。骨盆發育不良：髖臼內緣和外緣可有骨刺樣突出，髖臼中部亦有骨性突出，使整個髖臼呈三叉樣改變，這種形態具有特征性。骨盆畸形隨年齡增長可以逐漸減輕。股骨頭過早成熟。四肢短：四肢長骨不成比例短小，近端長骨更明顯，干骺端增寬，骨干中部變細，此在嬰兒期更明顯。掌指骨短，以中、遠端指骨更明顯。指骨近端的錐形骨骺為該病的典型表現，在兒童期更明顯。偶見多指、掌骨融合及骨骺發育不良等畸形。

5 診斷

胎兒：產前超聲檢查出現特征性體征和癥狀，如股骨長與頭圍比值小于平均值3個標準差以上、NT值增加、肺發育不良、狹窄胸腔及胎兒呼吸動度減少可能提示胎兒患有JS。三維超聲還可發現肋骨短小。

出生后JS的診斷：臨床診斷主要基于臨床癥狀、體格檢查及X線的輔助檢查，部分患者可以達到基因確診。體格檢查如發現存在胸腔狹小、軀干正常而四肢短小、指(趾)短，身長和胸圍小于50百分位則提示JS可能性。患兒表現出不同程度呼吸困難、口唇青紫、喂養困難、生長發育落后等。典型X線表現為嚴重的肋骨短小、輕度肢體短小、椎體正常、髂骨發育不良和三叉戟形髖臼等。

6 鑒別診斷

J S的診斷需與軟骨發育不全、E l l i s-v a n Creveld發育不良(EVC)和短肋骨多指綜合征Ⅲ型和Ⅳ型相鑒別。

軟骨發育不全：軟骨發育不全是最常見的非致死性、先天性骨骼發育不良性矮小癥，絕大部分由FGFR3基因突變所致。與JS相似的特征包括近端四肢短小，胸腔較長；兒童的胸廓長度和橫向直徑在正常年齡范圍內，而前后徑較低。與JS不同，軟骨發育不全還具有前額突出和面中部發育不全的特征。

EVC：EVC與JS非常相似，可能導致誤診。與JS不同，EVC呈現一致性的軸后性多指畸形，并有一些外胚層發育不良的表現，如指甲發育不全、毛發稀疏和異常的牙齒，誕生齒可能很常見。EVC患兒常合并先天性心臟病，而JS患兒先天性心臟病非常罕見。致病基因EVC及EVC2突變分析可以鑒別。

短肋骨多指綜合征(SRPS)Ⅲ型和Ⅳ型：與J S相比，S R P SⅢ型肋骨極短，且常合并多指。SRPSⅣ型表現為肋骨極短、臍膨出、模糊的外生殖器和唇裂。所有類型的SP患者臨床表現較JS更為嚴重和致命。致病基因DYNC2H1和NEK1突變分析可以鑒別。

7 治療

呼吸治療：治療的重點是維持和支持呼吸功能。壓力循環通氣模式已被證明在克服JS中氣道阻力增加方面最有效。患有嚴重肺發育不全的嬰兒可能需要高頻通氣以避免氣壓傷。應密切關注呼吸功能衰退的跡象，控制呼吸道感染，對患者進行抗菌治療。

手術治療：JS的矯正手術包括正中胸骨切開術，改良Nuss手術、肋骨牽張成胸矯形術、胸外側擴張術和垂直可擴展假體鈦肋骨(VEPTR)。

其他對癥治療：腎功能不全患者需進行血液透析或腎移植術。肝臟病變者可予口服苯巴比妥或熊去氧膽酸。為早期發現和治療并發癥，JS患兒需要在出生后2年內進行常規體檢。