中西醫干預治療薄型子宮內膜現狀述評

孫芮，張萌，趙巖松

(北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029)

對于人類來說，胚胎最易著床的時期就是月經周期中的黃體中期，通常稱其為著床的窗口期(window of implantation，WOI)。發育良好的胚胎和容受性良好的子宮內膜是胚胎成功著床的兩個關鍵條件。子宮內膜容受性主要包括子宮內膜厚度、腔上皮、腺上皮和間質的發育狀態及子宮內膜的血流狀態, 是子宮內膜接受胚胎著床的一種綜合狀態, 與妊娠率密切相關[1]。有學者[2]認為子宮內膜厚度(endometrial thickness，EMT)是子宮內膜容受性的標志。隨著輔助生殖技術的不斷發展，研究人員不斷進行探索，試圖確定子宮內膜的最佳狀態，進行健康胚胎移植。通過超聲及子宮灌溉的調查，可知子宮內膜厚度具有重要意義[3]。對于子宮內膜的精確厚度現有的文獻沒有統一的標準，Check等[4]研究證實了3.7 mm厚度子宮內膜的成功妊娠，是目前最薄的子宮內膜的成功妊娠。俞凌等[5]認為子宮內膜的最小厚度約在5～8 mm之間，除去卵泡期末期，對妊娠有影響的子宮內膜最小厚度約為7 mm。除此之外，按內膜和肌層相對回聲狀態將內膜分型為A型(三線型)、B型(均一的中等回聲，宮腔中線可見)和C型(均質強回聲，宮腔中線不可見)也可以用于薄型子宮內膜預測；同時還有子宮內膜容積、子宮內膜血流下狀態等輔助評估方法也在逐漸地應用于薄型子宮內膜的診察[6]。文獻報道，當子宮內膜厚度<7 mm 時妊娠率明顯下降，目前臨床上通常仍將在黃體中期子宮內膜厚度<7 mm定義為薄型子宮內膜[7]。

1 薄型子宮內膜的認識

研究發現，子宮內膜薄是由正常的子宮內膜生長減少引起的，目前對薄型子宮內膜患者子宮內膜生長減少原因卻知之甚少。愈合后纖維組織取代健康的子宮內膜，生殖器結核等急性或慢性感染可能導致子宮內膜基底層破壞。外科手術，例如反復刮宮術，息肉切除術，腹腔鏡或宮腔鏡，子宮肌瘤切除術以及諸如克羅米芬檸檬酸鹽等藥物的濫用引起的薄型子宮內膜同樣也有報道[8]。血管生成在女性生殖發育中起著關鍵作用，包括優勢卵泡的生長，黃體的形成和子宮內膜分型[9]。現有的研究中多以血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細胞抑制因子(leukocyte inhibitor factor，LIF)、整合素αvβ3、瘦素受體(leptin receptor)等標志性分子來研究血管生成對子宮內膜的影響。研究表明[10]，血管生成缺陷可引起分泌轉化不足，從而導致子宮內膜變薄，使得子宮內膜在大多數周期中內膜無法達到接受植入的成熟環境。子宮血流反映了子宮血流灌注情況，包括血管收縮和內皮功能障礙。子宮血流功能不足，可造成子宮內膜線粒體損傷，進而引發細胞凋亡。三維超聲技術的提高和推廣，為子宮內膜灌注的無創評估提供了新的契機。Miller等[11]研究發現，子宮內膜血管指數(vascularityindex，VI)、血流指數(flow index，FI)和血管化血流指數(vascularityflowindex，VFI)等血流灌注的指標在妊娠不良結局患者的黃體中期均降低，表明子宮血流量與子宮內膜容受性之間的密切關系。薄型子宮內膜最常見的原因是由于各種外科手術而產生的IUA，臨床上表現為月經改變(月經過少)，不孕與輔助生殖中的植入失敗。IUA發展惡化會導致Asherman綜合征，Asherman綜合征也是薄型子宮內膜產生的原因。健康的子宮內膜由兩層組成：功能層和基底層。功能層是淺層，其生長，惡化和脫落在月經周期中受到激素調節。在嚴重的Asherman患者的子宮中，功能層變得萎縮，腺體較少，對雌激素和孕酮無反應，基底間質和子宮肌層纖維化，血管化不良伴有鈣化[12]。Schlaff等報道,經陰道超聲檢查顯示Asherman綜合征患者的子宮內膜厚度最小[13]。

2 薄型子宮內膜的干預治療

薄型子宮內膜是多因素引起的，其治療多根據可能的致病因素采取相應的干預措施，以增加子宮內膜厚度，從而增加子宮內膜容受性，提高胚胎的著床率。改善薄型子宮內膜患者的子宮內膜生長極具挑戰，目前對薄型子宮內膜的治療主要有激素相關的治療，改善血流灌注的治療，促進內膜細胞增殖或再生的治療等。

2.1 激素相關治療

當不孕患者表現出不能按預期生長的子宮內膜不足時，首先考慮采取的方法是口服雌二醇(estradiol)。子宮內膜是激素依賴性組織，雌激素通過引起螺旋動脈收縮和降低功能層中的氧張力來支持子宮內膜增殖，子宮內膜厚度不足的不孕患者最初用口服雌二醇治療簡化胚胎植入[14]。給予雌二醇的主要途徑是口服，模擬自然循環的劑量逐漸增加似乎對結果不會產生明顯影響[15]。因此，除耐受性差的患者外，可以采取從第1天開始連續服用高劑量(6～8 mg或16 mg)雌二醇。一般來說，2 mg雌二醇足以阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，因此沒有必要在黃體期添加促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，因為這可能會損害子宮內膜血管流動和擴散。有研究證實，在薄型子宮內膜的干預治療中微粉化雌二醇或戊酸雌二醇之間沒有顯著差異[16]。在正常排卵周期中受枸櫞酸克羅米酚(Clomiphene citrate，CC)刺激的薄型子宮內膜女性增加口服戊酸雌二醇14～82天，可以將平均子宮內膜厚度從6.7 mm改善至10.07 mm[17]。同樣地，Shen等報道了一位37歲進行過子宮肌瘤切除術和多次刮宮手術的反復胚胎移植失敗女性患者，對該患者進行時間延長的雌激素補充，從月經周期的第3天開始使用16 mg/天的戊酸雌二醇，持續9天。該患者的IVF最終雙胎妊娠并成功足月分娩[18]。

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)是由植入胚胎產生的糖蛋白激素，其主要作用是刺激黃體產生黃體酮,也是最早發起和控制胚胎植入的胚胎信號之一;還在植入過程中調節胚胎的免疫耐受性。Bielfeld等研究首次報道了反復不明原因植入障礙(repeated unexplained implantation failure，RIF)患者的子宮內膜蛋白質組的組成與植入窗期間的可生育女性不同。在胚胎移植之前宮內輸注hCG可以改善趨化因子引發的胚胎著床并加強血管生成和免疫應答。從臨床角度來看，胚胎移植前的hCG輸注可能會增加患者的妊娠率[19]。在非隨機臨床試驗中，對由于薄型子宮內膜曾有2次植入失敗周期的28例患者，考查將hCG添加到其冷凍/解凍胚胎移植周期中的效果。從周期的第8天開始肌肉注射150 IU hCG，直至子宮內膜厚度達到至少7 mm。該研究表明，在常規方法中加入hCG是有效的，可顯著改善子宮內膜厚度和妊娠結局[20]。 Papanikolaou等招募了17例患有植入失敗史和頑固薄型子宮內膜的不孕患者。在雌激素給藥(8 mg/d)的第8天或第9天，每天開始皮下注射150 IU hCG，持續7天。hCG注射1周后，在周期的第14天或第15天，平均子宮內膜厚度改善0.8mm。35.3%的患者在hCG給藥后子宮內膜厚度增加超過20%，17%的患者子宮內膜厚度超過7 mm[21]。Li等[22]研究宮內給藥hCG激活的人自體外周血單個核細胞對接受冷凍/解凍胚胎移植患者的臨床妊娠率，活產率和胚胎著床率的影響。結果，1～3次移植失敗的患者無法從給藥中受益，但有4次或更多次移植失敗患者給藥后效果顯著：臨床妊娠率(39.58%vs14.29%)，活產率(33.33% vs 9.58%)和胚胎著床率(22.00% vs 4.88%)均有明顯提高。對于胚胎移植當天子宮內膜厚度>7 mm,<8 mm的患者，外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)治療組的胚胎著床率和活產率顯著提高;對于患有RIF且接受冷凍/解凍早期卵裂期胚胎移植的患者，PBMC治療組的活產分娩率(29.63% vs 13.33%)也顯著提高。這些發現表明宮內給予hCG激活的自體PBMC能有效地改善RIF患者體外授精-胚胎移植(in-vitro fertilization，IVF)的結果，特別是有卵裂期胚胎移植反復植入失敗的薄型子宮內膜患者也受益于該方法。

促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin hormone releasing hormone agonist，GnRHα)是下丘腦-垂體-性腺軸的重要信息分子。天然的GnRHα是下丘腦弓狀核合成的一種由10個氨基酸組成的肽類激素，通過垂體門脈系統以脈沖的形式分泌，刺激垂體黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)的合成和分泌，從而促進卵巢分泌性激素。GnRHα抑制促性腺激素分泌，控制并促進卵泡發育，有利于薄型子宮內膜患者的干預治療。有研究者調查卵巢和子宮內膜反應對正常子宮內膜和GnRHα高反應者的活產率和長期垂體下調對不同子宮內膜厚度患者的子宮內膜容受性和臨床結果的影響。比較GnRHα長方案和GnRHα延長方案在不同子宮內膜厚度患者中的臨床結果。研究表明，正常子宮內膜患者和高反應者對GnRHα的子宮內膜反應與活產率相關。使用GnRHα延長方案是改善正常厚度尤其是薄型內膜患者子宮內膜容受性的有效方法[23]。

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)有阻斷雌激素的作用，并在內分泌治療中起著關鍵作用，用于治療雌激素受體陽性乳腺癌。TAM是選擇性雌激素受體調節劑，有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用。其在不同的靶器官作用不同，在乳腺組織發揮抗雌激素作用，而在子宮內膜和骨組織則發揮雌激素激動作用[24],因此作用機制可分為雌激素相關通路和非雌激素相關通路。雌激素通路是指TAM可激活雌激素受體(estrogen receptor,ER)及調節雌激素應答基因的信號轉導通路，并可與其他雌激素誘導基因一起上調ER的表達，從而促進薄型子宮內膜的增殖[25]。非雌激素通路是指TAM可通過促進各種細胞因子，如Ki67、胰島素樣生長因子(IGF)-1、VEGF等的表達，從而改善子宮內膜微環境，有利于胚胎著床。Ke等評估他莫昔芬對薄型子宮內膜患者進行冷凍-解凍胚胎移植周期時子宮內膜厚度的影響。招募了226名在之前的周期中子宮內膜厚度小于7.5 mm的女性。在自然循環后，他莫昔芬給藥患者的子宮內膜厚度，與冷凍胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，FET)周期的激素替代治療和排卵誘導周期相同。但是，多囊卵巢患者從他莫昔芬中獲得最大的優勢，并獲得更好的妊娠結局，顯示出TAM提高妊娠率的重要作用[26]。

2.2 改善血流灌注的治療

低劑量(70 mg～150 mg/天)阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)，可通過三重作用機制促進子宮內膜生長和胚胎植入,分別是降低子宮內膜收縮性，通過抑制環加氧酶和前列腺素生物合成以及改善子宮內膜血流來減少炎癥[27]。已被廣泛用于IVF周期，盡管目前的研究中在胚胎植入方面沒有表現出明顯的效果[28-29]。最近的研究[30]中證實，LDA可用于治療α纖維蛋白原Thr331Ala多態性的妊娠女性，減少不良妊娠結局的發生，與非治療結果相比，其活產率顯著提高(69.2% vs 6.2%)。目前支持LDA對子宮內膜薄患者的有益影響的證據很少，且存在爭議，因為阿司匹林對子宮內膜厚度或子宮血流沒有影響。Madani等[31]認為,FET周期中給予低劑量阿司匹林可以在不改變子宮血流動力學或子宮內膜厚度的情況下實現更好的妊娠率，著床率和活產率(P=0.042、P=0.031、P=0.007)。

己酮可可堿(pentoxifylline，PF)是甲基黃嘌呤的合成衍生物，通過增加細胞內cAMP來抑制磷酸二酯酶,具有血管舒張作用，可以增加紅細胞膜的柔韌性，同時通過抑制紅細胞聚集來降低血液黏度。同時也是炎癥過程的介質，可以增加白細胞和單核細胞的吞噬活性，并通過拮抗一些細胞因子，如TNF-α，干擾素-γ，GM-CSF等，以及通過抑制成纖維細胞增殖和細胞外基質通過來增強膠原酶活性[32]。維生素E(Vit E)通過氧化應激，清除活性氧自由基，從而影響胚胎種植，因此被用于薄型子宮內膜的干預治療。Cicek及其同事發現，Vit E給藥可改善子宮內膜厚度，但不能改善不明原因不孕婦女的植入和妊娠率[33]。Kitaya等[34]發表了一例彌漫性淋巴瘤病患者的病例報告，該患者在復雜的多發子宮肌瘤切除術后表現出繼發性閉經，子宮內膜非常薄，厚度在3.2～4.6 mm。這名特殊患者接受Vit E和PF治療4年，子宮內膜厚度逐漸增加，并在第一次鮮胚IVF周期后實現了活產。盡管數量非常有限且證據強度較弱，但似乎Vit E和PF的組合可能會改善子宮內膜狀況，尤其是對接受過放射治療的薄型子宮內膜患者。研究表明[35]，與安慰劑或不治療相比，PF可能與臨床妊娠率增加有關。

枸櫞酸西地那非(sildenafil citrate)通過減少環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)降解來增強一氧化氮的血管舒張作用。它在內皮平滑肌發揮其作用，并在調節血管結構，生長和張力中起重要作用。這種血管舒張作用已被用于治療不同的疾病，其范圍從肺動脈高壓到勃起功能障礙等。如動物模型所示，因為其可以增加子宮胎盤的流動[36],還被用于治療胎盤功能不全和胎兒宮內發育遲緩。一項研究檢查了在薄型子宮內膜和CC衰竭(在之前的5個周期中)的不孕婦女中，向CC中添加西地那非陰道凝膠的效果。在患者的第6個周期(僅限CC)中，女性持續CC給藥100 mg/d，持續5天。在第7個周期中，從第8天到進行hCG給藥，每天2次給予常用劑量的CC補充西地那非陰道凝膠(5 g，含有50 mg西地那非)。結果西地那非陰道凝膠可以顯著增加子宮內膜厚度和子宮血流量，并提高妊娠率[37]。

左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg)是一種必需氨基酸，在多種生理功能中起著至關重要的作用，如調節血管舒張和血管流動，激活免疫系統和炎癥過程,是通過一氧化氮合成酶合成一氧化氮的主要底物，也是鳥氨酸和多胺的主要底物，而鳥氨酸和多胺是子宮內膜血管生成和子宮血流調節的關鍵因子[38]。在內皮功能障礙與低一氧化氮的條件下，精氨酸可以增加血管流動。因此精氨酸和精氨酸酶抑制劑給藥被評估為心血管以及肢體和肝臟的缺血性疾病的潛在治療手段[39]。Gao等建立動物模型，就L-Arg對非妊娠綿羊子宮內膜微血管密度(MVD)的影響進行研究，表明L-Arg營養限制顯著增加了綿羊子宮內膜MVD，但L-Arg抵消了營養限制對MVD的影響[40]。高崎等評估了精氨酸對9名患有復發性薄型子宮內膜女性的影響，給藥劑量為6 mg/d。結果，89%的患者子宮動脈血管流量增加，67%的患者子宮內膜增長>8 mm[41]。總的來說，L-Arg對薄型子宮內膜患者的干預治療仍然缺乏豐富、可靠的數據來證實其臨床效果，需進一步的研究來證實。

盆底神經肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)是通過位于皮膚上的電極對一組肌肉的電刺激。NMES是治療盆腔疼痛、腰痛、壓力性尿失禁、性功能障礙和便秘的有效方法[42]。羅卓野等[43]推測 NMES通過電極刺激模擬中樞神經信號使盆底肌肉收縮和舒張，可促進盆底部血液循環，增加內膜及內膜下血流灌注，促進內膜生長。盆底NMES近來也用于薄型子宮內膜的干預治療。有研究招募41例接受輔助生殖的薄型子宮內膜患者，并建議在冷凍-解凍胚胎移植周期中進行骨盆底NMES，20例在NMES組，21例在非NMES組。在NMES治療后，20例患者中有12例(60%)患者的子宮內膜厚度≥8 mm，NMES組在治療前后子宮內膜平均厚度分別為5.60 mm和7.93 mm，而對照組為5.50 mm和6.78 mm。NMES組和非NMES組妊娠率分別是42%和35%。研究結果表明，NMES對于薄型子宮內膜患者可能是有效的，但需要進一步的研究來調查其有效性[44]。

2.3 促進內膜細胞增殖或再生的治療

粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是在各種組織和細胞中產生的糖蛋白，包括血管內皮、巨噬細胞和其他免疫細胞，其不作為生長因子起作用，而且作為細胞因子起作用。G-CSF通過大分子和旁分泌作用以及通過誘導子宮內膜的增殖和分化來增加由腺苷-3′,5′-環化一磷酸(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)介導的子宮內膜基質細胞蛻膜化。其在子宮內膜病變起始也發揮作用[45]。Sarvi等[46]把28例選擇進行體外受精并且在hCG注射當天子宮內膜厚度小于6 mm的女性分為研究組和對照組。在研究組(n=13)中，通過胚胎移植導管在5 min內將G-CSF(300 mg，1 mL)注射到子宮。在對照組(n=15)中，用相同的導管將1 mL鹽水注射到子宮中。Zhang等[47]證實G-CSF可以增加體外受精婦女的子宮內膜厚度。G-CSF給藥通過局部注射和系統給藥兩種途徑有益于胚胎移植后的臨床結果，特別是對于RIF患者的干預效果更為明顯。但仍需要進一步的隨機對照試驗來研究G-CSF在薄型子宮內膜患者中的作用。

Cui等[48]在研究生長激素 (growth hormone，GH)是否可以提高薄型子宮內膜患者的妊娠率的臨床研究和實驗室實驗中，將93例患者隨機分入GH受體組(40例)或常規外源性給予雌激素對照組(53例)進行臨床研究。接受GH治療的患者與對照組相比第3天子宮內膜厚度顯著增加(7.87±0.72 vs 6.34±0.86)，胚胎著床率也明顯提高(24.4%vs 10.5%)，臨床妊娠率也更高(42.5%vs 18.9%)。注射GH后，人子宮內膜癌細胞(RL95-2)中VEGF、整合素β3(Itg β3)和促生長因子(IGF-I)的表達均在mRNA和蛋白水平上顯著上調(P<0.05)。AG490是JAK2的抑制劑，通過JAK2- stat5通路幾乎完全抑制GH的上調作用，GH誘導的作用可以通過自分泌IGF-I及其肝臟對應物介導。在RL95-2細胞中檢測到IGF-I mRNA。證實GH可通過作用于人子宮內膜細胞以促進增殖和血管形成以及上調接受性相關的分子表達來改善曾進行冷凍胚胎移植的薄型子宮內膜患者的妊娠結果。在對105例不孕女性的臨床隨機對照試驗中，70例有供卵治療史和RIF病史的女性中，35例接受了第一次供卵嘗試。接受供卵的患者用逐漸增加量的口服雌二醇治療，然后用GnRHα進行垂體脫敏，再用陰道內黃體酮治療。35例RIF患者接受GH治療(GH患者)，而其余35例RIF患者(非GH患者)和35例首次嘗試供卵治療的患者(陽性對照組)則沒有。與非GH研究組的RIF患者相比，接受GH的RIF患者表現出明顯增厚的子宮內膜和更高的妊娠率和活產率。妊娠和活產率改善的數據表明GH可改善子宮的容受性[49]。

富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)從外周靜脈通過凝血激活血小板，釋放細胞因子和生長因子，包括VEGF、轉化生長因子、血小板衍生生長因子和表皮生長因子,被用于醫學的各個治療領域以改善組織再生。Chang及其同事[50]首次將宮內注射PRP作為治療薄型子宮內膜的新方法。他們評估了PRP治療薄型子宮內膜患者的療效。5例接受體外受精(IVF)且子宮內膜反應較差的女性標準激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)后，由于出現薄型子宮內膜，不得不結束周期。除HRT外，還進行宮內注射PRP，PRP注射后所有患者均子宮內膜生長并成功妊娠。以同樣的方式，在另一項研究中招募了10例在FET周期中的薄型子宮內膜患者。對所有患者進行宮內注射PRP。結果顯示，子宮內膜厚度增加，50%的患者成功妊娠[51]。還有研究表明，自體PRP的使用有望治療胚胎移植的薄型子宮內膜和子宮內膜供血不足的患者。這將有助于減少結束周期的發生率，從而有助于減少重復結束周期的經濟和心理負擔[52]。

子宮內膜干細胞存在于人子宮內膜的基底層和功能層中，并且這些細胞在每個月經周期中在子宮內膜再生中起關鍵作用[53]。有研究報道間充質干細胞(MenSCs)可有效改善子宮增殖，顯著加速子宮內膜損傷的修復，IUA大鼠的生育能力恢復，提示旁分泌修復作用和Hippo信號通路刺激[54]。Taylor等發現非子宮內膜干細胞如造血和非造血骨髓干細胞(BMDSCs)可誘導子宮內膜再生[55]。Jing等[56]評估與單獨BMSCs治療相比，VEGF轉染的BMSCs(VEGF-BMSCs)移植對子宮內膜再生和子宮內膜容受性的治療效果。使用Sprague-Dawley(SD)大鼠，建立薄型子宮內膜模型。分為對照組(無干細胞治療)，BMSCs組和VEGF-BMSCs組。與BMSCs組和對照組相比，VEGF-BMSCs移植子宮內膜厚度顯著增加。在蛋白質水平上，VEGF-BMSCs組中細胞角蛋白、維生素、VEGF、LIF和整合素αvβ3的表達在干細胞移植后4天和8天，與對照組和BMSC組相比顯著增加。證實了VEGF基因轉染的BMSCs的移植可能比單獨的干細胞療法更好地治療薄型子宮內膜。在最近的一項實驗研究中，16例Asherman綜合征或子宮內膜萎縮的患者行導管插入術通過螺旋小動脈接受自體外周血CDI33+BMDSCs。結果表明，Asherman綜合征或子宮內膜萎縮患者的子宮內膜厚度分別增加約2.4 mm和1.5 mm。3例患者成功自發妊娠，7例成功IVF妊娠[57]。

3 中醫認識及干預治療

3.1 中醫對子宮及其功能的認識

明代張介賓《景岳全書》曰：“陰陽交媾，胎孕乃成，所藏之處，名曰子宮，一系在下，上有兩歧，一達于左，一達于右。”描述了子宮形態，并指出子宮是胚胎生長發育的地方。《類經·藏象類·奇恒臟腑藏瀉不同》曰：“女子之胞，子宮是也。亦以出納精氣而成胎孕者為奇。”指出子宮具有定期藏瀉，孕育胎兒的作用。清代傅青主《傅青主女科》云：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也。”指出精血充足，子宮才能夠滋養、孕育胚胎，與子宮內膜的生長和子宮內膜容受性的概念相似。

3.2 傳統文獻中不孕癥的核心病機

隋代巢元方《諸病源候論·卷三十八·無子候》曰：“婦人挾疾無子，皆由勞傷血氣，冷熱不調，而受風寒，客于子宮，致使胞內生病”；《卷三十七·風虛勞冷候》語：“若風冷入于子臟，則令臟冷，致使無兒”，指出風寒客于胞宮，氣血運行不暢，不能攝精成孕則出現不孕癥，其病位在胞宮。元代朱丹溪《丹溪心法·子嗣九十三》曰：“若是虛怯性急之人，經水不調，不能成胎，謂之子宮干澀，無血不能攝受精氣”；明代虞摶《醫學正傳·月經》謂：“……瘦人子宮無血，精氣不聚，亦令無子，以四物湯養血養陰等藥治之”，指出肝血不足，子宮失養，不能受胎成孕。明代薛已《校注婦人良方·求嗣門》曰：“竊謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪有傷沖任，或宿疾淹留傳遺臟腑，或子宮虛冷，或氣血虛衰……”。清代張璐《張氏醫通》曰：“氣滯則精雖至而不能沖透子宮，故爾不能成孕”，還說“有因子宮粘燥者，至如生而不育”等。可見，或因外感七情、或素有疾病等，子宮失于氣血濡養則致不孕，這些描述與薄型子宮內膜供血不足相似。清代傅青主《傅青主女科》曰：“婦人受妊，本于腎氣之旺也，腎旺則攝精”，“精滿則子宮易于攝精”，說明腎虛亦會影響子宮內膜容受性。綜上，古代醫家多從氣血不足、腎精虧虛、瘀阻胞脈論治女子不孕癥。

現代中醫學家在繼承古代醫家精華理論基礎上，更進一步深入探究不孕癥的病因病機。當代羅元愷教授[58]提出腎-天癸-沖任-胞宮軸學說，與西醫下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸相似，他認為：“不孕癥以腎虛者較多，陰損及陽，陽損及陰，氣病及血，血病亦可及氣。”柴松巖教授[59]認為：“陰精充裕則子宮內膜可以生長，陽氣暢通則內膜血脈疏通暢達；氣機調和則氤氳可萌生，血海充養則易于容物。陰平陽秘，氣血調和，則子宮內膜得以生養，為媾精之種做準備。”肖承悰教授[60]指出腎氣充盛則天癸至，人體生殖功能發揮正常用，腎-天癸-沖任-胞宮軸可以正常運行；另外，體外胚胎受封藏冷凍，需得腎氣溫煦、鼓動，從而在溫暖的胞宮內種植發育。肖承悰教授認為腎氣虧虛、心血不足、瘀血阻滯導致胞宮胞脈生理功能受損，引起子宮內膜變薄或子宮內膜血流減少，從而導致子宮內膜容受性降低。因此，腎虛血瘀、心血不足、胞脈不暢為子宮內膜容受性低的病因病機。現代中醫婦科名老中醫均有各自獨到的針對不孕癥的論治方法，但總體也是以腎陰腎陽虧虛、氣血不足、瘀阻胞脈為其主要病因病機。

3.3 現代中醫藥治療

近年來, 中醫藥從整體出發，調整機體內在多系統、多途徑、多靶點作用于子宮內膜，增加子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，具有副作用小、成本低等優點。

以補腎養血法為主的研究中，鄧偉民等[61]對82例再次行體外受精-胚胎移植患者進行臨床觀察，發現補肝腎益氣血中藥(卵泡期，使用經后增殖顆粒，組方:黨參、白術、茯苓、當歸、熟地黃、杜仲、山茱萸等; 黃體期，使用促黃體顆粒，組方:黨參、白術、薏苡仁、熟地黃、山藥、菟絲子等；月經期，使用經前顆粒，組方:柴胡、白術、當歸、白芍、紅花、元胡等)能增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜容受性，從而提高臨床妊娠率。劉麗琴等[62]觀察控制性超促排卵患者降調節過程中服用滋腎養血養精種玉湯(當歸10 g，白芍12 g，熟地黃15 g，山茱萸10 g)直至HCG日，發現養精種玉湯可明顯改善患者腎陰虛證候、增加子宮內膜厚度，提高臨床妊娠率。

以補腎疏肝法為主的研究中，李燕等[63]觀察補腎疏肝養血中藥(雞血藤、當歸、鉤藤、熟地黃、菟絲子和紅景天各15 g，川續斷、丹參、生麥芽各12 g，郁金、玫瑰花、香附各10 g)對41例不孕癥患者治療前后血清中相關標志物表達影響，發現中藥能增加患者子宮內膜LIF、整合素αvβ3、妊娠相關蛋白的表達,提高子宮內膜容受性。耿會轉等[64]用解郁育胞丸(當歸、白芍、香附、玫瑰花、茯苓、白術、熟地黃、山藥和酒萸肉等)聯合CC治療56例肝郁型不孕癥患者，發現該方藥能減輕患者肝郁癥狀，改善患者子宮內膜厚度和血流，從而改善內膜容受性。

以補腎健脾法為主的研究中，曹蕾等[65]觀察補腎健脾中藥(菟絲子、桑寄生、黨參、白術等)對腎虛模型大鼠子宮內膜容受性的影響，發現中藥可以增加子宮內膜腺上皮細胞微絨毛分布，保護內膜細胞超微結構，改善大鼠內膜腺上皮細胞功能，還能增加內膜LIF表達，調節自然殺傷細胞亞群含量，提高動情期血清中雌激素、孕激素的含量，從而改善子宮內膜容受性。尤愛娟等[66]觀察溫腎健脾活血方(菟絲子、桑寄生、熟地黃、黨參、白術、當歸等)對子宮內膜容受性的影響，治療組自月經第5天起服用該方藥至下次月經，共服用3個月經周期；對照組自月經第1日至排卵后第7日服用阿司匹林(50 mg/d)，發現溫腎健脾活血方可以增加子宮內膜厚度和血供、改善內膜分型，提高臨床妊娠率。

You等[67]選擇40名薄型子宮內膜不孕婦女分為溫針灸組(A組，20例)和藥物組(B組，20例)。A組在不同臨床分期進行針灸，溫針灸和電針治療。在B組中，從月經第7天到排卵后第14天給予患者progynova(2片，早晚口服給藥)，治療持續3個月經周期。治療后A組平均子宮內膜厚度從治療前的(5.23±1.57)mm增加到治療后的(8.31±2.80)mm，而B組的平均子宮內膜厚度從治療前的(5.27±0.99)mm增加到治療后(8.32±1.97)mm 。A、B兩組的妊娠率分別為25%(5/20)和15%(3/20)。結果表明溫針灸可以在一定程度上增加子宮內膜厚度，從而提高子宮內膜容受性，提高胚胎著床率，改善妊娠結局。

楊國輝[68]在隨機對照試驗中將90 例薄型子宮內膜患者予以口服補佳樂和達芙通片，口服補腎活血方，和口服中藥聯合耳穴壓豆(王不留行籽，選擇肝、腎、脾、子宮、卵巢、內分泌等6穴)，治療3個月經周期后，發現中藥聯合耳穴壓豆可明顯增加子宮內膜厚度。

3.4 中醫藥的針對性治療

3.4.1 促進細胞內膜增殖或再生的治療

丁桂清等[69]探討復方阿膠漿對小鼠子宮內膜容受性的影響,發現復方阿膠漿可通過調節超促排卵小鼠子宮內膜中整合素αvβ3、VEGF-A 的表達，改善其子宮內膜容受性。鄭學菊等[70]在66例不孕癥患者的治療中以補腎疏肝養血方進行干預，發現FSH的降低以及抗苗勒氏管激素(AMH)、LIF、αvβ3以及妊娠相關蛋白水平(gly-codelin)提升,子宮內膜容受性得到良好改善，患者成功受孕。

ITGβ3是目前公認能夠反映子宮內膜容受性的黏附分子，可以促進子宮內膜對囊胚的接受[71]。研究表明,HOXA10基因為胚胎著床所必需[72]，EMX2轉錄物在成人子宮內膜表達非常豐富，與內膜增殖呈負相關[73]。余曉芬[74]探討滋腎育胎丸對腎虛-薄型子宮內膜的作用，結果顯示，腎虛-薄型子宮內膜的ITGβ3 mRNA的表達較正常子宮內膜的表達是偏低的，滋腎育胎丸有較好的增強ITGβ3 mRNA表達的作用，其效果優于阿司匹林。滋腎育胎丸對于HOXA10基因上調作用最佳，與正常子宮內膜的HOXA10基因表達水平無統計學差異。關于EMX2基因的表達，正常子宮內膜的EMX2基因的表達較腎虛-薄型子宮內膜的表達低，阿司匹林和滋腎育胎丸對于EMX2的表達均有一定的抑制作用。

3.4.2 改善血流灌注的治療

尹曉丹等[75]在補腎活血方對腎虛血瘀薄型子宮內膜大鼠子宮內膜容受性的影響的研究中發現，補腎活血方(熟地黃15 g、菟絲子12 g、桑寄生12 g、覆盆子12 g、川續斷12 g、川牛膝12 g、當歸12 g、丹參12 g、澤蘭12 g、川芎9 g、益母草20 g、雞血藤12 g和紅花9 g)能夠改善子宮內膜的結構，在子宮內膜的厚度、間質厚度、腺體數以及血管數方面均有所提高。從現代藥理學角度分析，認為是由于丹參、當歸有增加血管內皮細胞增殖的功效，而菟絲子、桑寄生等可使人著床期子宮內膜組織的血管內皮細胞生長因子及其受體數目均明顯增加，進而有利于子宮血管的生成，從而改善子宮血液循環，提高子宮內膜容受性。

3.4.3 改善激素水平的治療

張琦等[76]研究溫腎活血方(由紫河車、紫石英、熟地黃、巴戟天、鹿角霜、當歸、紅花等藥物組成)對胚胎著床障礙模型小鼠妊娠結局及子宮內膜容受性的影響，認為高劑量溫腎活血方可通過提高雌、孕激素受體表達，調節雌、孕激素水平，改善著床期子宮內膜的組織形態，改善子宮內膜容受性，有效提高胚胎著床障礙小鼠的平均著床位點數, 增加妊娠率。

3.5 中西醫結合治療

王瑋等[77]將90例頑固性薄型子宮內膜患者分為治療組和對照組，各45例。對照組口服阿司匹林，治療組在此基礎上加用馬氏補胞湯(鹿角膠20 g、龜板膠20、熟地黃20 g、何首烏30 g、菟絲子30 g、巴戟天12 g、淫羊藿15 g、當歸15 g、桑寄生30 g、黃精30 g和雞血藤 30 g)聯合針刺(取穴: 脾俞、腎俞、次髎、三陰交、水泉)。研究發現治療組能更好地改善頑固性薄型子宮內膜患者的臨床癥狀，增加內膜厚度和內膜容積，增強子宮血流灌注，有利于子宮內膜容受性的提高。

夏良君等[78]在觀察電針干預及BMSCs移植對大鼠薄型子宮內膜的修復作用的研究中發現，兩種干預方式均能使子宮內膜血管數量、腺體數量明顯增加，子宮內膜HOXA10、LIF蛋白表達水平升高，且聯合干預改善更明顯。證明BMSCs移植和電針干預均能不同程度的促進大鼠薄型子宮內膜的再生和修復，并且兩種方法聯合使用可使修復作用呈現出更好的趨勢。

4 小結

子宮內膜厚度是胚胎著床，也是成功妊娠的重要基礎。目前，薄型子宮內膜的干預治療仍然是一個挑戰。在回顧了有關該主題的已發表的研究之后，發現提供基于證據的有效干預治療方法并不容易。但是，缺乏有利于任何干預治療方法的證據并不意味著某些干預治療可能在特定患者中起作用。在各種西醫臨床發揮作用的同時，中醫藥也在進一步加深對改焦點問題的研究并發揮其特有的作用。發揮中西醫各自的優勢，采取中西醫結合的綜合診療方法，是一條有待探索的光明道路。

通過對薄型子宮內膜干預治療的回顧可以發現，中醫藥的干預治療有顯著的療效。隨著中醫、中藥的研究方法更加現代化，其治療也更加具有針對性。從形態學角度，改變子宮內膜分型，改變子宮內膜區域的血管化指數、血流指數和血管化血流指數；調節雌、孕激素水平，改善內膜組織形態；從生物分子學角度，調控VEGF、整合素αvβ3、白血病抑制因子LIF、同源框基因HXOA10等表達。研究發現，在使用已有西醫的治療方法的基礎上合并中醫藥的干預治療能夠優化治療效果。由此，我們可以將中西醫干預治療有效地結合起來，根據不同的病因，采取諸如促進細胞內膜增殖或再生、改善血流灌注、改善激素水平等不同的干預治療，增強干預治療的力度，完善干預治療的方案，減少純西藥治療的不良反應。隨著現代科學技術手段的不斷發展和完善，運用其對薄型子宮內膜進行診斷、監測、尋找可能的病因，在中醫的獨特的“補腎、疏肝、健脾、養血”理念的基礎上，以病因為指導，對薄型子宮內膜患者進行中西醫結合的干預治療。臨床上，可在準確對患者進行證候辨證的基礎上，使用合理的中西醫結合治療，如腎陽虛型薄型子宮內膜患者可采用麒麟丸聯合芬嗎通治療[79]，能更加有效地增加薄型子宮內膜的厚度、血流和提高臨床妊娠率。