事件相關電位P300在意識障礙預后評估中的應用進展

孫曉琴，馮英，肖農

1.重慶醫科大學附屬兒童醫院康復科，重慶市 400014；2.兒童發育疾病研究教育部重點實臉室，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶市 400014

重度腦損傷患者多存在意識障礙(disorders of consciousness,DOCs)，甚至以昏迷、植物狀態(vegetative State,VS)[1]/無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)[2]、最小意識狀態(minimally conscious state,MCS)[3]等嚴重意識障礙狀態長期生存；閉鎖綜合征(locked-in syndrome,LIS)也常被誤診為DOCs[4]。準確客觀評估意識障礙患者的腦功能和預后具有極大挑戰性[5]。各種神經行為學評估一直是主要評估手段[6]，但由于患者不能配合檢查，評估結果常與實際狀況不符；醫生的知識水平也會導致偏差，DOCs 診斷錯誤率達40%[7-9]。美國神經病學會等制定的意識障礙實踐指南建議，由訓練有素的臨床專科醫生進行連續標準化神經行為評估，可提高診斷準確性；結合功能神經成像或神經電生理檢查等輔助評估可降低誤診率[10]。功能神經成像因費用高、不能床旁操作，應用受限；有研究提出[11]，其對DOCs 診斷有幫助但準確性不高。神經電生理檢查具有客觀性強、時間分辨率高、可床旁操作、費用低廉等優勢[12-13]。其中，事件相關電位(event-related potentials,ERPs)越來越廣泛地被應用于DOCs 腦功能評估和預后判斷[14-15]。ERPs 的P300 能反映人的高級思維活動，如理解、分析、識別、判斷等，可借此判斷認知功能障礙的程度，而認知功能與DOCs 的預后息息相關[16-18]。本文對ERPs 的P300 成分在評估DOCs腦功能及預后預測中的價值作一介紹。

1 P300

P300 由Sutton 等[19]于1965 年首次報道，定義為出現在聽覺、視覺或體感刺激等靶刺激后250～500 ms 間的認知活動標記。視覺、體感等刺激主要用于輕型顱腦損傷患者，聽覺刺激是針對嚴重意識障礙患者應用最多的模式，其中Oddball(OB)序列最常用于誘發P300。OB 序列是一個包含兩種或以上刺激的隨機序列，需要受試者注意及做出反應的刺激為靶刺激，反之為非靶刺激，非靶刺激所占比例大(約80%)。受試者辨認序列中的靶刺激時，在皮層記錄到的一系列波中，潛伏期約300 ms的最大晚期正波即為P300。傳統的P300又稱主動P300，由受試者通過計數，或通過特定的按鍵等方式對靶刺激做出主觀配合時產生。近年來的研究表明，在受試者不對靶刺激作出主觀配合的條件下也可引出P300，但此P300 振幅較主動P300低，即被動P300。被動P300 不需要受試者對靶刺激做出主觀配合，逐漸被用于DOCs 腦功能和預后研究，與腦機接口技術結合可提高準確性[20]。

李曉裔等[21]認為，腦損傷后綜合征患者，P300潛伏期較正常對照組延長，振幅較正常對照組降低；頭顱CT 提示有病灶者改變更顯著。Alberti等[22]也發現相似的結果。

2 殘余認知功能

對于昏迷、植物狀態或最低意識狀態的DOCs 來說，殘留的認知功能與清醒速度正相關。P300可以檢測和評估DOCs殘留的認知功能[23-24]。Li 等[25]將P300 與穩態視覺誘發電位結合，指導6 例VS，3 例MCS，2 例脫離最小意識狀態(emerged from a minimally conscious state,EMCS)患者執行數字識別和比較、加減法計算等任務，結果2 例VS、1 例MCS 和2 例EMCS 患者執行任務的準確率高于隨機水平，這5 例患者腦電圖中觀察到P300 和穩態視覺誘發電位；能誘導出P300 的2 例VS 患者在觀察期間轉為MCS。

3 預后

潛伏期和振幅是P300 的重要參數。潛伏期指從刺激開始至P300 或其亞波波峰到達頂點的時間，反映大腦的編碼時間或對刺激物的識別與分析所需的時間，在一定程度上反映大腦功能水平[26-27]。振幅反映背景或工作記憶表征的更新，以及與輸入信息處理相關的神經中樞活躍程度，體現大腦信息加工時動員有效資源的速度。客觀因素如疲勞、壓力、靶刺激頻率、晝夜差異、注意力被轉移等對P300 潛伏期和振幅有一定影響[28]。

Soldatovicstajic 等[29]記錄閉合性腦外傷患者行P300，并與患者的心理、生理指標比較，發現P300 潛伏期與患者病情嚴重程度正相關。van Dinteren 等[30]的Meta 分析指出，P300 潛伏期可能是神經傳遞速度或大腦效率的指標，P300 振幅可能是高級信息處理或認知能力的指標。Davis 等[31]對中-重度腦損傷患者和正常人行聽覺事件相關電位P300 研究，發現測試成績不佳的參與者，P300 振幅較低，認為P300 是神經可塑性的敏感標記。Ehlers等[32]對腦卒中后DOCs采用經典OB 序列進行聽覺事件相關電位測試，發現P300 振幅越高，預后越積極；P300振幅降低程度與損傷程度正相關。

多數研究認為，LIS 患者各種誘發方式基本均可誘發出P300，且潛伏期和振幅接近正常人；VS和MCS患者P300表現為潛伏期延長和振幅降低，潛伏期延長程度及振幅降低程度與腦損傷嚴重程度正相關，短潛伏期、高振幅預示患者更易在短時間內清醒，預后更佳。

4 以派生詞為基礎的雙序列刺激誘發的P300

將不同頻率的音調、被試者的名字(subject's own name,SON)和其他人的名字作為刺激，是引出P300 較多的形式，此外還有學者提出派生詞刺激。Li等[33]改變受試者名字中兩個字符的順序，創建派生名字(subject's derived name,SDN)，從而產生兩個刺激序列：一個以1000 Hz 音調為標準刺激、SON 為靶刺激的TO 序列；另一個以SDN 為標準刺激，SON 為靶刺激的DO 序列，發現健康成年人在TO 序列下可以產生1 個波峰，在DO 序列下可以產生2 個波峰；在兩種刺激序列中均存在P300 的DOCs 患者，殘余認知功能更多；在DO 序列中產生雙峰P300 的患者，短時間內覺醒的概率更高；在兩種序列中均沒有P300 的患者，預后極差。Zhang 等[34]的研究將DO 序列改為以SON 為標準刺激，SDN 為靶刺激，結果與之類似：在兩種刺激序列中誘導出P300 的患者能夠進行最高等級的皮層信息處理，這些患者會更快恢復意識；在兩種刺激序列均未誘導出P300 的患者，意識水平最低，意識恢復的可能性也最低。以上兩個研究都提出，引入派生詞后，相對于MCS 患者，大多數VS 患者沒有P300。Cavinato 等[35]發現，健康對照組和MCS患者的P300潛伏期與刺激復雜程度正相關，而VS患者的P300 潛伏期則不隨刺激復雜程度而改變。推測P300 可能在區分VS和MCS中有一定價值，有待進一步研究。

5 在動態隨訪中的應用

Dejanovi? 等[36]隨訪發現，腦梗死后，P300 潛伏期延長，振幅降低；在意識恢復過程中，P300 潛伏期逐漸縮短。陳曉蘭等[37]報道，腦外傷患者P300潛伏期延長，振幅降低，康復后P300 潛伏期逐漸縮短，振幅逐漸增高。Rousseff 等[38]對閉合性腦外傷患者(腦震蕩和腦挫裂傷)在傷后0.5～28 個月行P300 監測，發現腦震蕩組恢復后，P300 與正常人無明顯差異，而腦挫裂傷患者P300 潛伏期延長，監測P300 的恢復情況對有無器質性腦損傷有一定價值。Candrian等[39]對腦外傷患者行P300縱向研究，發現急性期P300 振幅較小，1 年后大部分恢復正常，認為P300可用于評估腦外傷后認知恢復情況、監測恢復過程。

P300 與意識狀態恢復的相關研究甚少。Head 等[40]對重型閉合性腦外傷患者的研究發現，極重度患者P300 潛伏期在第三記錄時段(約第一記錄時段后6 個月)較第一記錄時段(約術后59 d)縮短，同時進行的神經功能檢查顯示，第三記錄時段患者認知和意識功能較第一記錄時段提高。由于此類文章極少、年代較為久遠，P300 的振幅和潛伏期與意識狀態好轉的關系尚需更多研究明確。

6 小結

ERPs 作為一種客觀、易測量的神經電生理指標，對注意、記憶、語言等認知功能敏感，其中P300 與認知功能關系最為密切，能反映大腦的高級信息處理能力。觀察腦損傷患者P300 振幅和潛伏期的動態變化，可以判斷患者腦認知功能損傷的恢復程度，可在一定程度上判斷預后。在DOCs 患者中，P300潛伏期延長，振幅降低，可作為反映DOCs殘余認知功能的指標，判斷認知功能障礙的程度。目前對P300在DOCs恢復期的動態變化情況研究甚少，尚不足以說明P300 對于此類患者長期預后的預測作用，應深入研究。另一方面，是否誘導出P300 以及特殊的誘導刺激形式，可能在一定程度上區分VS 及MCS，但需更多高質量、大樣本量的研究進一步明確。

目前關于P300 的研究多集中于成人，幾乎沒有專門針對兒童DOCs 的P300 研究。ERPs 對兒童DOCs 有輔助診斷價值[41]，但此研究病例數較少。兒童DOCs 較成人病因復雜、病情危重、病死率高，意識恢復情況與成人有一定差別。研究P300在兒童中的應用也是下一步的研究方向。