中醫藥治療血管性癡呆研究進展※

李經偉,孫世杰,鄭 攀

(河南中醫藥大學,河南 鄭州450046)

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是一種因缺血缺氧性或出血性腦損傷而造成學習、記憶、行為等認知功能障礙的綜合征[1]。隨著我國人口老齡化日益加重和飲食結構、生活作息的變化,VD的發病率呈不斷上升趨勢。近年來中醫藥發揮了其見效明顯、不良反應少、經濟實用的優勢,在治療VD中獲得越來越多人的認同。本文通過實驗與臨床研究兩個方面,闡述中醫藥治療VD的研究進展,現綜述如下。

1 實驗研究

目前VD的發病機制尚未完全闡明,參與腦神經系統生長發育及大腦認知、學習、記憶等功能密切相關的機制異常均可能參與VD的發生[2]。因此,目前中醫藥的實驗研究多從細胞凋亡、膽堿能通路障礙、興奮性氨基酸作用、炎性反應、一氧化氮(NO)、磷酸化Tau蛋白(p-Tau)等作用機制展開,從實驗方面證明中醫藥對VD具有良好的治療效果。

1.1 細胞凋亡 神經細胞凋亡是神經元損傷的主要表現形式,細胞的凋亡是程序性死亡,其中Bcl-2是重要的凋亡調控因子,Bcl-2阻止細胞色素C(Cyt-C)從線粒體中釋放,并且它還激活半胱天冬酶(Caspase)以抑制神經細胞凋亡[3]。Caspase-3是凋亡過程中最重要的蛋白酶,Caspase-3活性提高會促進神經細胞凋亡。Bax對Bcl-2起到拮抗作用,自身可形成同源二聚體,破壞線粒體膜,在細胞質內形成凋亡啟動復合體,促使Cyt-C釋放,激活Caspase的級聯反應,釋放Caspase-3,引發DNA斷裂及多種細胞蛋白成分的破壞,加速細胞凋亡[4]。王文珺等[5]采用右歸飲治療腦損傷大鼠,發現右歸飲可以下調腦損傷大鼠海馬凋亡蛋白Caspase-3、Bax表達,抗凋亡基因Bcl-2的mRNA相對表達量上調,說明右歸飲對腦損傷大鼠大腦神經元有保護作用。吳咚咚等[6]采用免疫組化方法檢測實驗大鼠海馬神經元Bcl-2和Bax蛋白表達,發現與模型組相比,針刺合益智飲組(針藥組)、鹽酸多奈哌齊組(西藥組)和益智飲組(中藥組)Bax的陽性細胞數減少、Bcl-2的陽性細胞數增加,其中針藥組的表達更為顯著,針刺配合益智飲治療能夠顯著改善VD大鼠學習認知功能,其作用機制可能是通過上調Bcl-2、下調Bax蛋白表達,從而抑制神經細胞凋亡發揮作用。

1.2 膽堿能通路障礙 乙酰膽堿(Ach)是影響大腦學習、記憶、認知的極其重要的神經遞質[7]。Ach是由膽堿和乙酰輔酶A之間的反應合成,這個反應是由膽堿能突觸中的乙酰膽堿轉移酶(Ch AT)催化的。乙酰膽堿酯酶(AchE)釋放到突觸裂后,迅速降解,以避免膽堿能神經傳遞過度。因此,Ch AT和AchE主動控制膽堿能系統的穩態[8]。在VD患者的大腦海馬、皮質中,AchE活性增加,而Ch AT活性降低。因此,乙酰膽堿的合成減少,導致膽堿能系統的功能障礙,從而引發學習記憶障礙,最終導致患者出現癡呆[9]。楊書婷等[10]運用益智醒腦顆粒治療VD大鼠,觀察其一般狀態發現：模型組大鼠飲食量較小,體毛枯黃無光澤,體型瘦弱,呆臥少動,行動遲緩,對外界刺激的反應遲鈍；給藥組大鼠情況明顯優于模型組,對外界刺激的反應更靈敏,行動更敏捷；與模型組比較,吡拉西坦組及益智醒腦顆粒高、中劑量組Ach活性濃度顯著升高(P＜0.05),AchE活性濃度顯著降低(P＜0.05),而益智醒腦顆粒低劑量組無明顯變化(P＞0.05)。白雪等[11]通過一次性永久性結扎雙側頸總動脈(2-VO)制備VD大鼠模型,持續給藥30 d治療,發現加味益氣聰明湯組的Ach水平升高,而AchE水平相對降低,說明加味益氣聰明湯可以通過增加膽堿能神經傳遞改善VD動物模型的學習記憶能力。

1.3 興奮性氨基酸 谷氨酸是一種重要的興奮性氨基酸神經遞質,在中樞神經系統中起著關鍵作用[12]。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸的重要組成部分,主要是由NR1和NR2亞基組成的四聚體復合物,廣泛分布于中樞神經系統的突觸后膜上,在學習和記憶中起到重要作用,并且對空間記憶至關重要。李君等[13]認為補陽還五湯通過減輕VD大鼠腦缺血再灌注對其海馬CA1區神經元的損傷,改善大鼠海馬谷氨酸遞質的功能,并增強NR1、NR2A、NR2B受體蛋白的表達,從而提高大鼠的學習和記憶成績。研究顯示,腦缺血時,谷氨酸轉運體(EAAT)表達下降會引起谷氨酸在突觸間隙中停留,并與突觸間隙結合突觸后膜受體,導致神經細胞持續損傷,最終導致VD的形成[14]。因此,EAAT的表達影響突觸間隙中谷氨酸的清除,從而影響各個神經元細胞的突觸傳遞。冀秀萍等[15]通過補腎健腦湯治療VD模型大鼠發現,與模型組相比,藥物組海馬CA1區神經細胞的凋亡、壞死明顯改善,且在免疫組化染色結果上,藥物組EAAT 1和EAAT 2表達明顯多于模型組；但藥物組與假手術組相比,神經細胞的凋亡、壞死仍較重,EAAT 1和EAAT 2的表達也少于假手術組,這可能是由于補腎健腦湯只能部分改善VD大鼠海馬區CA1區缺血、缺氧時的組織壞死、凋亡。

1.4 炎性反應 腦組織缺血及缺血再灌注時,神經元、內皮細胞等被激活,釋放兩種重要的炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1),進而刺激其他細胞因子的釋放,形成級聯反應,激活粒細胞、單核-吞噬細胞等,造成炎性反應損傷神經元[16]；誘導血管活性物質異常釋放,導致血管收縮、腦血流量進一步降低,加重腦缺血損傷[17]。炎性因子不僅影響神經元的存活,還可以調節突觸可塑性,參與VD發病,故腦缺血后海馬中TNF-α和IL-1表達增加與VD的發生密切相關[18-19]。李琨[20]采用參麻益智方治療VD模型大鼠,發現經治療后,VD模型大鼠海馬組織IL-1、TNF-α的分泌減少,以達到抑制炎癥反應,保護海馬細胞的作用。董歡歡等[21]研究發現模型組VD大鼠海馬組織炎性因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)表達較空白組顯著升高(P＜0.05)；與模型組比較,多奈哌齊組、滌痰湯原方組、滌痰湯加味組大鼠海馬組織中炎性因子均顯著降低(P＜0.05),其中滌痰湯加味組最為明顯(P＜0.05),證明益元補氣、滌痰化瘀開竅是治療VD的重要治法。

1.5 一氧化氮 一氧化氮(NO)是一種血管神經活性物質,具有調節腦血流,促進或抑制遞質釋放,參與突觸可塑性和神經元興奮毒性及炎癥性損傷等多種作用。有研究認為,NO在記憶形成電路中充當體積遞送器時,解剖NO形成的多個來源對于分析復雜的生物學過程,如神經元整合和學習機制是至關重要的[22]。馬英等[23]發現補腎醒腦方可通過抑制NOS的過多合成或亢奮狀態,進而減少或阻止NO對海馬神經元的毒性作用,從而使腦內NO功能趨于平衡,改善VD大鼠學習記憶功能,達到治療VD的作用。孔德燕[24]在研究丹參酮ⅡA對VD大鼠的神經保護作用機制中發現,VD模型組大鼠腦組織內NO含量和NOS活性明顯高于正常對照組,丹參酮ⅡA高劑量組大鼠腦組織內NO含量和NOS活性均較VD模型組明顯降低(P＜0.01),表明丹參酮ⅡA具有抑制VD大鼠體內NOS活性及降低NO含量的作用,從而減輕VD大鼠的病理損傷,認為NO不僅參與了腦缺血、缺氧等病理生理過程,還影響大腦的學習記憶功能,可能是癡呆形成的重要機制之一。

1.6 p-Tau蛋白 p-Tau蛋白會影響其結合微管的能力,可導致軸突運輸抑制,使神經元受損,從而加速細胞凋亡,所以p-Tau蛋白在VD的發病機制中占有重要地位[25]。研究表明,隨著認知功能的下降,患者腦脊液中p-Tau水平會不斷上升[26]。陳金[27]通過實驗發現VD模型組p-Tau水平較假手術組明顯增高,可影響與微管蛋白結合,從而導致維持微管功能的穩定性降低,造成神經纖維退化甚至功能缺失。劉茜等[28]通過實驗證明,加減薯蕷丸可以使VD大鼠海馬p-Tau表達下調,從而保護神經元,改善VD大鼠學習記憶能力。

2 臨床研究

通過查閱大量的中醫書籍發現,VD的臨床表現與中醫書籍中“呆病”“健忘”“癡呆”“愚癡呆”“善忘”等病證類似。目前在臨床上,關于VD的證型大概可以分為氣虛血瘀、瘀血阻絡、肝陽上亢、腎虛痰瘀、肝腎兩虛[29]。

2.1 氣虛血瘀 臨床上治療氣虛血瘀型VD患者多采用補陽還五湯。補陽還五湯出自《醫林改錯》,為清代名醫王清任所創,主治中風之氣虛血瘀證,具有補氣活血通絡的功效。方中重用補氣藥,配少量活血藥為伍,氣旺血行為治本,祛瘀通絡為治標,以達標本兼顧之功。劉雪景[30]將90名VD患者隨機分成尼莫地平組(對照組)與補陽還五湯組(治療組),治療組總有效率為73.33%,高于對照組的66.67%,可知補陽還五湯治療VD的療效高于尼莫地平片治療。白亮等[31]在臨床診治80名VD患者時發現,多奈哌齊片治療總有效率為67.5%,補陽還五湯聯合多奈哌齊片治療總有效率為90.0%,聯合用藥組簡易精神狀態量表(MMSE)、日常生活能力(Barthel)指數均優于單獨使用多奈哌齊片治療組。

2.2 瘀血阻絡 對于瘀血阻絡型VD患者,臨床多用通竅活血湯或血府逐瘀湯,兩方皆出自《醫林改錯》。通竅活血湯具有活血化瘀、疏通腦竅之功。血府逐瘀湯具有活血化瘀、行氣止痛之功。楊毅娟等[32]把58例VD患者隨機分成為鹽酸多奈哌齊片組(對照組)29例和通竅活血湯組(中藥組)29例,均治療1個月,兩組治療結束后MMSE評分均較治療前有大幅度提高,中藥組明顯優于對照組；兩組治療后神經功能缺損評分(NIHSS)均較治療前顯著降低,且中藥組低于對照組。王玉宇[33]通過觀察48例VD患者治療發現,安理申組總有效率為54.17%,血府逐瘀合安理申組總有效率為83.33%,認為中醫藥治療腦卒中后VD具有多環節、多途徑、多層次的獨特優勢。

2.3 肝陽上亢 國醫大師顏德馨教授認為癡呆與肝的疏泄功能有關[34],氣有余便為火,肝木化火,擾動心神,神機失用；氣滯血瘀,痹阻腦竅,腦失清明,故患呆癥。天麻鉤藤飲出自《中醫內科雜病證治新義》,具有平肝息風、清熱活血、補益肝腎的作用。趙凰宏等[35]使用天麻鉤藤飲聯合桃紅四物湯加減治療肝陽上亢兼瘀血阻絡型VD患者,治療后,患者的ADL、MMSE得分及療效指數均較治療前明顯提高,其記憶力、計算力、回憶能力、思考能力都有所改善。劉雪景[36]運用天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型VD患者,基本治愈22例,有效23例,無效5例,總有效率為90%。

2.4 腎虛痰瘀 腎主骨生髓,腦為髓之海。腎精虧虛則腦髓不充盈,腦府失養,記憶力降低,思維能力減弱；而痰濁郁阻腦竅,使腦府失靈,出現癡呆、善忘現象。季曉東[37]將40例VD患者隨機分為對照組(西醫治療)和研究組(加減地黃飲子方治療),發現研究組患者的智力和日常生活能力恢復情況優于對照組。李雪瑞等[38]把72例VD患者隨機分為治療組和對照組,對照組給予西醫基礎治療,治療組在西醫基礎治療上聯合加減地黃飲子治療,4周為1個療程,治療4個療程后,治療組總有效率高于對照組,長谷川癡呆修改量表(HDS-R)積分優于對照組。

2.5 脾腎兩虛 吳天晨等[39]認為癡呆病位在腦,雖與心、肝、脾、腎有密切聯系,但治療當以脾腎為主,其通過運用還少丹加減(治療組)治療32例VD患者,并與尼莫地平片(對照組)治療效果進行比較,兩組治療后HDS及MMSE得分均有提高,但治療組HDS及MMSE得分高于對照組,且治療總有效率高于對照組。古春青等[40]將82例VD患者分為治療組和對照組,治療組使用還少丹加減聯合奧拉西坦靜脈滴注治療,對照組使用奧拉西坦靜脈滴注與口服腦康片治療,治療6個月后,治療組總有效率高于對照組,而復發率低。因此,針對臨床辨證屬于脾腎兩虛型的VD患者,使用還少丹加減治療效果顯著,值得臨床推廣。

3 小結

綜上所述,中醫科研從基礎研究揭示了中醫藥治療VD的作用機制,臨床醫家通過辨證分型治療各種證型的VD患者,相比單純西藥治療效果顯著。然而中醫證型的分類仍缺乏統一性,臨床案例的樣本量較少,缺少以循證醫學為基礎的大樣本臨床試驗研究,往往令臨床結果遭受質疑。因此,中醫藥對VD的研究應不斷深入和完善,與多個學科進行有機結合,共同推動中醫藥治療VD的發展,提高中醫藥治療VD臨床療效。