考慮維生素D輔助治療新型冠狀病毒肺炎的建議

梁鈺泉，童 凌，童國慶

(1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225009；2.School of Public Health and Health Sciences University of Massachusetts Amherst，Massachusetts 01003；3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院生殖醫學中心，上海 201203)

自2019年12月起，一系列與武漢華南海鮮批發市場有關的肺炎病例相繼被報道，研究發現其是由新型冠狀病毒引起的。該病毒是已知的冠狀病毒家族中第7個能夠感染人類的成員，隨后發現中國更多城市的新型冠狀病毒肺炎患者具有武漢旅居或接觸感染者記錄，提示了人際傳播的可能。該病毒屬還包括非典型性肺炎病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)。研究報道指出，發熱、咳嗽、肌痛或疲勞是該疾病的常見癥狀，而咯痰、頭痛、咯血和腹瀉則較為少見，所有患者均患有肺炎，其中約半數發生呼吸困難，1/3的患者被送入重癥監護病房(ICU)進行治療，與SARS-CoV的10%致死率和MERS-CoV的37%致死率相比，新型冠狀病毒現在是冠狀病毒家族中的第三致命病毒[1]。截止至2020年2月23日，已經實驗室確診病例49 824例，其中死亡病例2 592例(中國國家衛生健康委員會發布，http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqtb/202002/945bd98a9d884aeeb54d76afa02ca813.shtml)。目前，新型冠狀病毒肺炎尚無特異的臨床治療方案[2]。許多治療藥物的 選擇均來自對SARS、MERS等感染臨床治療經驗。截止目前，《武漢協和醫院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第5版)》救治方案中推薦了幾個可能有效治療新型冠狀病毒肺炎的藥物，如洛匹那韋/利托那韋、Ⅰ型干擾素、阿比多爾等。相關藥物研發在當下也取得了一定的進展，如瑞德西韋、奈非那韋等小分子藥物及大分子單抗藥物CR3022等，其都有望成為用于預防和治療新型冠狀病毒肺炎的候選藥物[3]。

1 維生素D具有提高免疫力的作用

維生素D是一組脂溶性原激素，由5種不同的維生素組成，最重要的形式是維生素D2和維生素D3。在免疫方面，骨化三醇作為維生素D3經肝臟和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強的1,25-二羥代謝物，可以通過增強巨噬細胞的趨化和吞噬反應及抗菌肽的產生來刺激天然免疫反應[4]。在抑制病毒方面，維生素D可抑制多種包膜病毒(如皰疹、帶狀皰疹、EB病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒等)，其他如巨細胞病毒、逆轉錄病毒樣艾滋病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和天花病毒等，而新型冠狀病毒作為冠狀病毒屬，表面存在包膜，也屬于包膜病毒的一種。一項對越南兒童的隨機調查實驗中證實了維生素D在減少呼吸道病毒感染方面的作用是顯著的[5]。有調查顯示，維生素D缺乏在艾滋病病毒(HIV)感染者中也很普遍，而補充維生素D可以有效地促進機體免疫功能的恢復，從而在HIV的治療中起到作用[6]。鑒于上述維生素D的免疫作用、抗病毒作用及預防呼吸道感染等傳染病的作用，推測如果提高疫情中新型冠狀病毒肺炎感染者、接觸者、易感人群和普通大眾維生素D的攝取量，糾正維生素D的缺乏，可提高自身的免疫能力，并作為一種輔助藥物用以治療與預防新型冠狀病毒肺炎。

2 維生素D的缺乏是呼吸道感染及傳染病傳播的潛在因素

新型冠狀病毒肺炎與此前暴發的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的病原體基因存在一定的相似度。但從流行病學角度看，新型冠狀病毒肺炎傳染性明顯強于SARS-CoV和MERS-CoV，就目前我國確診病例數已遠超過另外兩種傳染病。2019年12月，湖北省武漢市出現新型冠狀病毒肺炎病例，并隨著春運時期的人口流動，疫情逐漸擴散至全國34個省(區)市和地區，及全球26個國家。2020年1月21日，經國務院批準同意，國家衛生健康委員會將新型冠狀病毒肺炎納入發病傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預防、控制措施，各省(區)市和地區也陸續啟動突發公共衛生事件一級響應(不包括港澳臺，但及時進行積極通報溝通)[7]。新型冠狀病毒肺炎的潛伏期長，傳染性強，爆發時期正值春節前夕，地區人口流動性大，所以其迅速傳播，在很短的時間內使疫情發展十分嚴重。

有調查顯示，維生素D的缺乏是導致一些呼吸道病毒感染的潛在因素[8]。呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIs)是世界范圍內的主要疾病，也是肺炎和細支氣管炎患者住院治療的最常見原因，其主要歸因于局部或者全身免疫功能不足[9]。維生素D被認為是通過調節抗菌肽在病毒和細菌刺激下的表達，對先天性和適應性免疫系統具有調節作用。有研究發現，25-羥基維生素D[25(OH)D]濃度不足與嬰幼兒下呼吸道感染的發生有關[10]。另有研究認為，維生素D補充劑的干預可以降低兒童呼吸道感染的發病率[11]。還有研究認為，維生素D水平與嬰幼兒發生RTIs密切相關，維生素D濃度的降低在大多數RTIs患兒中普遍存在[12]。此外，正常至高血清25(OH)D對某些呼吸道感染類型的發病率和嚴重程度存在一些有益的影響[13]。

在對一些人群的調查中也佐證了維生素D缺乏會導致呼吸道感染及傳染病的擴散。在美國孟菲斯市5歲以下兒童中可普遍檢測到維生素A缺乏癥(VAD)和維生素D缺乏癥(VDD)，同時檢測到下呼吸道感染(LRTI)和呼吸道合胞病毒(RSV)及相關的人類偏肺病毒(hMPV)感染[14]。美國對兒童維生素A和維生素D水平的持續評估支持低維生素水平與嚴重疾病相關，且低維生素D水平與兒童LRTI和RSV或hMPV的檢測嚴重后果相關。2015年通過大數據調查中東地區的兒童，得出病毒(尤其RSV)檢測陽性率高的兒童通常維生素D水平較低[15]。還有研究直接證實了維生素D降低是院內腦卒中相關肺炎(SAP)的潛在危險因素，可幫助臨床醫生識別高危SAP患者[16]，維生素D的缺乏大概率會導致SAP。2015年12月至2016年9月，在日本的Nihonbashi Egawa診所、Kei醫療辦公室TOC大樓醫療診所和醫療公司Kaiseikai Kita Shinyokama醫療診所進行了一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結果顯示25-羥基維生素D3[25(OH)D3]作為維生素D3攝取的氫氧化物對上呼吸道感染的治療十分有效，攝入25(OH)D3可減少蕁麻疹持續時間，提高患者的生活質量[17]。肉芽腫性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)既往稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)，其是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。GPA有許多異質性表現，尤其在上下呼吸道和腎臟[18]。在GPA中呼吸道常受影響，并累及上呼吸道或發展為肺部疾病[19]；而對于肉芽腫合并多發性腎炎患者而言，低維生素D也是呼吸道感染的重要危險因素[20]。

在中國維生素D缺乏是一種常見狀況，推測民眾會因缺乏維生素D而導致免疫力下降，這就增大了呼吸道病毒感染及傳染病傳播的概率。因此推測維生素D的缺乏或許是導致感染且快速傳播新型冠狀病毒肺炎的一個重要潛在因素。

3推測維生素D能夠減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴重程度

在對動物的研究中顯示維生素D能夠減輕相關冠狀病毒，如豬流行性腹瀉病毒(PEDV)等的嚴重程度。在對斷奶仔豬的實驗中，給斷奶仔豬日糧中添加25(OH)D3飼喂155.5μg/kg，可減輕其腸道損傷，保護腸道免受PEDV誘導的炎癥狀態[21]，提示25(OH)D3可有效地減輕由冠狀病毒引起的炎癥損傷，從而減輕其嚴重程度。鈣三醇[1,25(OH)2D]是維生素D的一種活性激素形式。1,25(OH)2D與核受體(維生素D受體)結合，在許多組織中表達，調節鈣代謝、細胞分化、凋亡和免疫相關基因的表達。同時1,25(OH)2D通過刺激T調節細胞和抑制Th1和Th17細胞分化，強烈促進白介素(IL)-10的產生。有對小鼠的實驗顯示，抗炎因子IL-10與維生素D代謝呈正相關，當維生素D含量較高時，其體內抗炎因子IL-10的含量有所增加，可以有效地起到抗炎作用[22]。在小鼠基因敲除的實驗中也發現了維生素D可以保護呼吸道上皮細胞的完整性，以減輕脂多糖誘導的急性肺損傷[23]。因此推測適當補充維生素D[1,25(OH)2D，維生素D活性形式]可以有效地減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴重程度。

在對人類的研究中也顯示了維生素D與呼吸道疾病的關聯性。一項對社區獲得性肺炎的調查中顯示了低水平的1,25(OH)2D與肺炎疾病的嚴重程度相關，其對300名隨機選擇的社區獲得性肺炎患者進行維生素D水平的測定，對25(OH)D和1,25(OH)2D的值進行冪變換，得到參數分布并進一步分析，得出了當維生素D缺乏[低水平1,25(OH)2D]時不同病原菌(流感病毒、軍團菌屬、肺炎鏈球菌)感染的肺炎嚴重程度較高的結論[24]，因此推測適當補充維生素D[1,25(OH)2D]可以減輕新型冠狀病毒肺炎的嚴重程度。

另外，在美國青年和成年艾滋病的調查中顯示：美國青年和成年艾滋病的死亡幾率升高與維生素D缺乏有關，并且維生素D的缺乏在艾滋病感染的患者中也十分常見[25]。艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒，其將人體免疫系統中最重要的CD4淋巴細胞作為主要攻擊目標，大量破壞該細胞，使人體喪失免疫功能。HIV在人體內的潛伏期很長，平均為8～9年，所以其傳染性很強，對人體危害程度很大。新型冠狀病毒肺炎作為爆發性傳染病同樣潛伏期長，對人體危害大。有研究顯示維生素D可能與HIV感染者CD4淋巴細胞計數的改善有關，其采用Science Direct、PubMed、BVS、Scielo Cochrane和Periods數據庫，從2018年2至4月、2000至2018年，不受性別、種族限制，統計了18歲以上人群HIV患者的CD4淋巴細胞計數及維生素D水平，得出足夠高水平的25(OH)D與CD4淋巴細胞計數和感染水平的降低呈正相關[26]，說明了補充維生素D可以促進機體免疫功能的恢復。艾滋病患者補充維生素D可降低維生素D缺乏的風險，當達到正常的25(OH)D水平，也可以降低炎癥和骨轉化的風險[27]。維生素D可以降低艾滋病患者炎癥的風險，并且提高機體的免疫力，因此推測適當補充維生素D可以降低炎癥的損傷，并且能夠提高患者的免疫力，從而在新型冠狀病毒肺炎的治療中減輕其嚴重程度。

4 建議大劑量補充維生素D用以輔助治療并預防新型冠狀病毒肺炎

有實驗證明，對于兒童反復呼吸道感染，如果在常規治療基礎上補充維生素D，可使患兒1年內再次患呼吸道感染次數顯著減少，且未出現明顯的不良反應[28]，提示補充維生素D可以作為呼吸道感染的一種有效的輔助治療手段。同時維生素D在針對流感的預防與治療方面也有顯著的作用。在日本有研究顯示，血清內維生素D水平在30ng/mL以上，可以使流感發生率減低大約7倍[29]。而對于維生素D用于輔助治療流感等疾病的劑量問題上，一位來自加拿大Edmonton的Gerry Schwalfenberg醫生和同事研究發現，多數就診患者血清內維生素D水平為40ng/mL(100nmol/L)，其診所中很少有患流感或流感樣疾病患者；而對于那些患流感的病人，其每日單次給予50 000IU維生素D3，或者每日給與3次10 000IU維生素D3，連續應用2～3天，結果顯示這些患者在48～72小時內癥狀減輕[30]。對于上萬國際單位的高劑量維生素D服用，目前也有實驗證明了其安全性，在治療中不會出現明顯不良反應。例如在加拿大的卡爾加里大學研究中心，一個為期3年的維生素D的研究顯示，補充維生素D的安全性在400、4 000和10 000IU/d的劑量下是相似的。該實驗中，雖然在高劑量維生素D補充下高鈣血癥的發生率更高，但也是十分少見，并且是比較輕度、病程較短的高鈣血癥[31]。鑒于我國國民維生素D普遍缺乏，因此建議短期(連續1周)每日單次口服30 000～50 000IU維生素D，用以輔助治療并預防新型冠狀病毒肺炎。

綜上所述，推測維生素D的攝入對輕癥患者、疑似病例、健康者或有助于治療與預防新型冠狀病毒肺炎，其可靠性還需要臨床研究確認。