中藥治療新型冠狀病毒肺炎炎癥風暴的研究進展※

張夢凡,苑 藝,李多多

(1.北京中醫(yī)藥大學,北京100029;2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京100700)

新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”)是由感染新型冠狀病毒(SARS-Co V-2)引起的急性呼吸道傳染病,具有強烈的傳染性和流行性。SARS-Co V-2感染引發(fā)炎癥風暴(又稱細胞因子風暴)會導致嚴重的急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能衰竭(MODS)等危重癥,歸屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇[1-2]。針對目前新冠肺炎防治面臨的疫苗滯后、尚無特效藥物等重大問題,中醫(yī)藥為全球抗擊新冠肺炎及炎癥風暴提供了有效防治策略。全國多家醫(yī)療機構(gòu)及武漢方艙醫(yī)院采用中醫(yī)藥防治新冠肺炎的臨床經(jīng)驗證實,及時運用中醫(yī)藥分期防治或截斷治療可前移炎癥風暴防治關(guān)口,是減少輕型、普通型患者轉(zhuǎn)為重型及危重型的關(guān)鍵所在;中醫(yī)藥不僅能改善重型、危重型患者的脾胃功能,促進肺部炎癥吸收、肺功能恢復,避免或減少間質(zhì)性肺炎、肺纖維化等后遺癥,還可控制病情進展,縮短治療時間,減少激素用量,減輕并發(fā)癥[3-4]。因此開展中醫(yī)藥防治新冠肺炎炎癥風暴的文獻綜述研究,有必要探討在中醫(yī)理論指導下運用中藥治療新冠肺炎炎癥風暴的理論、治則、方藥及藥理,以期為各國抗擊新冠肺炎提供理論參考,促進中醫(yī)藥在新冠肺炎治療中發(fā)揮更大的作用。

1 炎癥風暴與新冠肺炎

炎癥風暴指炎癥因子在體內(nèi)不受調(diào)控地過度釋放,多種細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、IL-12、α干擾素(IFN-α)、IFN-β、IFN-γ、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象,是免疫系統(tǒng)從“自我保護”演變?yōu)椤斑^度保護”的狀態(tài),是機體對各種刺激產(chǎn)生的一種過度免疫[5-6]。細胞因子是病毒或細胞誘導免疫細胞產(chǎn)生的多肽類病理產(chǎn)物,在細胞間起傳遞信號的作用,進而引起免疫應答。促炎性細胞因子在炎癥早期促進炎癥反應以清除入侵的病毒;后期抑炎性細胞因子削弱炎癥反應,使機體免疫功能恢復正常,疾病消退。在某些特殊情況下,以上調(diào)節(jié)機制遭受破壞,促炎性細胞因子持續(xù)發(fā)揮作用使免疫細胞大量激活,從而形成炎癥風暴。重癥肺炎產(chǎn)生的原因并非病毒本身,而是過度免疫應答造成的。炎癥風暴與疾病的嚴重程度和預后相關(guān),在疾病防治過程中,降低炎癥風暴可明顯改善預后[1,7-9]。臨床觀察顯示,SARS-Co V-2抑制人體免疫反應導致炎癥風暴,引起MODS,淋巴細胞數(shù)降低及炎癥因子升高程度與疾病的嚴重程度呈正相關(guān);IL-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是引發(fā)新冠肺炎患者炎癥風暴的2個關(guān)鍵炎癥因子[10-12]。郄志華等[13]臨床觀察發(fā)現(xiàn),新冠肺炎患者白細胞(WBC)、C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、淋巴細胞聯(lián)合檢測有利于監(jiān)測患者病情,當CRP＞50 mg/L,其余3項均為陽性時,患者病情有可能由普通型轉(zhuǎn)為重型、危重型,甚至發(fā)生死亡。

2 中醫(yī)對新冠肺炎炎癥風暴的認識

新冠肺炎是現(xiàn)代醫(yī)學術(shù)語,仝小林等[14]認為本病當為中醫(yī)的寒濕疫,病位在肺、脾;鄭文科等[15]認為本病是濕毒疫邪所致。新冠肺炎炎癥風暴是人體感染SARS-Co V-2后產(chǎn)生的大量細胞因子,這一病理產(chǎn)物大量積聚引起肺部炎癥和水腫,最終進展為ALI、ARDS、MODS。中醫(yī)認為,寒濕疫毒侵襲體表,表現(xiàn)為太陽病或衛(wèi)分證之輕型或普通型。如人體正氣虛弱,不能及時祛除外邪,則衛(wèi)分更加郁滯,陽氣被束,或肺氣郁,邪不得透達郁而化熱,形成炎癥風暴產(chǎn)生的內(nèi)部環(huán)境。方輝等[16]認為,太陽郁熱推動水液停于上焦或少陽氣分郁熱時,形成有利于病毒繁殖和炎癥風暴產(chǎn)生的代多數(shù)存在炎癥風暴,這與熱毒深入營血導致肺熱腑實與脫厥一致。寒濕之邪襲肺,造成肺氣郁,肺失宣降,邪不得透達,郁而發(fā)熱,所以臨床常把發(fā)熱作為新冠肺炎診斷的一個重要指標。肺失宣降,肺氣上逆則發(fā)為咳嗽,使痰飲與病毒等外邪與病理產(chǎn)物隨咳嗽排出。方輝等[16]認為,咳嗽是否有力可作為判斷病情進展和預后的指標,咳嗽有力、聲音洪亮可使炎性因子和病毒隨痰液排出,避免病情惡化;咳嗽乏力則炎性因子及病毒難以排出,導致病毒復制、炎癥風暴加重。肺與大腸相表里,肺氣郁閉,則大腸通降功能失常,表現(xiàn)為大便黏膩不爽或大便干結(jié)難下,使病毒和痰飲、郁熱不能隨大便排出,導致大量炎癥因子聚集于體內(nèi),加重炎癥風暴,所以臨床可將大便作為截斷治療炎癥風暴的重要指標。大承氣湯可改善IL-2、IL-6、TNF-α、CRP水平,為肺組織免受免疫“二次打擊”發(fā)揮積極作用[20]。故臨床常以發(fā)熱、咳嗽、大便作為新冠肺炎病情轉(zhuǎn)變之肯綮,尤其將發(fā)熱作為除新冠肺炎病毒核酸檢測外的一個重要指征。

3 截斷療法是炎癥風暴的主要治則

新冠肺炎傳染性強、發(fā)病急驟、傳播迅速,臨床多采用截斷扭轉(zhuǎn)治則為治療大法。通過對疾病的整體掌控,及早采用截斷療法消除炎癥風暴于萌芽狀態(tài),扭轉(zhuǎn)謝環(huán)境。隨著炎性反應進一步發(fā)展,病毒大量繁殖和炎癥風暴并存,形成重癥肺炎的少陽血分郁熱證。清熱解毒類中藥可在一定程度上調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng),避免系統(tǒng)性炎癥即“細胞因子風暴”的大暴發(fā),降低感染性疾病的重癥率[17]。朱雨晴等[18]認為炎癥風暴病理性質(zhì)涉及濕、熱、毒、虛、瘀。毒一方面指疫毒(SARS-CoV-2),另一方面指機體產(chǎn)生的氧自由基等炎癥介質(zhì),其對機體組織、器官的損傷過程與溫熱病衛(wèi)氣營血對應。寒濕疫毒之邪侵襲人體,寒濕為陰邪,易傷人體陽氣,導致脾氣不運、肺不化津,進而使正氣不足,這是炎癥風暴產(chǎn)生的臟腑病理基礎。肺脾氣虛或陽運不足,使痰濕內(nèi)生,上貯于肺,形成炎癥風暴。李曉晨等[19]認為,新冠肺炎核心病機是邪熱壅肺、宣降失司,痰飲作為病理產(chǎn)物(炎癥因子等物質(zhì))和致病因素,幾乎貫穿新冠肺炎的全過程。何黎黎等[20]認為,新冠肺炎重癥患者大疾病向重型、危重型發(fā)展的勢頭;或采用消除炎癥風暴的方藥,減輕炎癥風暴對組織器官的損傷,阻止向ARDS、SIRS、MODS等轉(zhuǎn)變。

截斷療法也稱截斷扭轉(zhuǎn),屬于未病學范疇。截斷指能預見疾病的發(fā)展走向,先證而治,采取果斷措施直搗病灶,阻斷病情惡化。扭轉(zhuǎn)指于重型或危重型及病情有惡化趨勢之際,通過祛邪、扶正或扶正祛邪扭轉(zhuǎn)病情,使疾病轉(zhuǎn)危為安、轉(zhuǎn)逆為順,進而邪退正復。截斷療法要求醫(yī)者著眼全局,準確判斷病勢,通過扶助正氣和祛除外邪及痰、濕、熱、毒等病理產(chǎn)物,截斷、扭轉(zhuǎn)病勢,縮短病程,提高療效[21-22]。

薛鴻浩等[23]在輕型、普通型階段采用健脾助運、行氣化濕以截斷由衛(wèi)轉(zhuǎn)氣,通腑攻下以截斷邪陷心包,涼血化瘀以截斷由營入血,化痰軟堅以截斷肺痹,從而截斷病勢。方輝等[16]采用溫解發(fā)汗為主、寒涼清解為輔的“微汗法”,使痰液、炎癥因子等病理產(chǎn)物與病毒通過微汗排出體外,使邪有出路,截斷病情轉(zhuǎn)變之勢。彭博等[24]在第1、2期應用清熱宣肺、解毒辟穢、健脾除濕、疏風通絡之品抑制免疫反應,清除生成的大量自由基,以截斷炎癥風暴的形成;在第3、4期將涼營開竅、解毒辟穢、回陽固脫等法與糖皮質(zhì)激素或血漿置換療法結(jié)合應用。欽丹萍[21]將大便干結(jié),或黏膩不爽,或溏便味臭作為截斷病勢的著眼點,以下法為截斷病勢的治則。中醫(yī)臨床治療普通型新冠肺炎患者以祛風化濕、清熱解毒為主,旨在清除自由基,截斷炎癥風暴的發(fā)生發(fā)展。若病情發(fā)展到極期,需將回陽救逆、扶正固脫之法與西醫(yī)聯(lián)合進行救治,提高機體對炎癥風暴的耐受性;恢復期運用益氣養(yǎng)陰法,兼清熱、逐飲、化瘀、清解余邪,以促進肺部炎癥消散、吸收[8,18,22]。

4 炎癥風暴的臨床論治

臨床應根據(jù)新冠肺炎患者地域、體質(zhì)、分型等因素,及早應用清肺排毒湯、清肺達原顆粒、透解祛瘟顆粒、宣肺敗毒湯等抗SARS-Co V-2的專方專藥,抑制病毒復制,截斷炎癥風暴形成,扭轉(zhuǎn)輕型、普通型向重型、危重型的發(fā)展態(tài)勢[25-27]。薛鴻浩等[23]以銀翹散、升降散、達原飲、三仁湯、甘露消毒丹等為主,配合分型截斷用藥：在輕型新型冠狀病毒感染早期應用茯苓、生薏苡仁、厚樸、蒼術(shù)、藿香、車前子、滑石等,以截斷病情向普通型肺炎發(fā)展;濕熱郁肺型新冠肺炎患者應用宣白承氣湯通腑泄熱,以促進糞病毒核酸轉(zhuǎn)陰,降低外周血WBC計數(shù)、CRP及IL-6、IL-10等炎癥因子水平,截斷病勢,防止逆?zhèn)餍陌?濕毒郁肺型新冠肺炎患者癥見身熱夜甚、心煩不寐、舌質(zhì)暗紅,采用丹參、牡丹皮、赤芍、郁金、生地黃等,以降低血液高凝狀態(tài),降低纖維蛋白原、D2聚體水平,減輕肺損傷。李貝金等[8]前期應用麻黃加術(shù)湯、九味羌活湯、神授太乙散加減,使寒濕邪氣外達,氣機升降復常;中期以小陷胸湯、千金葦莖湯、麻杏石甘湯為主,對癥加宣肺化痰藥或活血化瘀藥或血必凈注射液以改善循環(huán)障礙、去除炎癥因子;極期應用安宮牛黃丸、生脈飲合通經(jīng)逐瘀湯、回陽救急湯,提升患者對炎癥風暴的耐受性,降低死亡率;恢復期以六君子湯、益胃湯、五葉蘆根湯、清燥養(yǎng)榮湯、百合固金湯加減,以促進炎癥消散、吸收。

5 經(jīng)典方劑抗炎癥風暴

中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學是我國獨有的醫(yī)學體系,相關(guān)學者通過藥理學研究已發(fā)現(xiàn),諸多經(jīng)典方藥具有消除新冠肺炎炎癥風暴的作用。現(xiàn)代藥理學研究顯示,小柴胡湯、麻杏苡甘湯、麻杏石甘湯、黃連解毒湯、清瘟敗毒飲、達原飲、十神湯、玉屏風散、人參敗毒散中的柴胡皂苷、甘草酸、黃芩素、槲皮素、木犀草素、山柰酚、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、芒柄花黃素等主要活性成分通過與SARS-Co V-2的3CL水解酶或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2ACE2結(jié)合,阻斷新型冠狀病毒入侵,抑制其活性,進而抑制炎癥風暴,發(fā)揮多成分、多通路、多靶點治療新冠肺炎的作用[28-36]。

6 中成藥抗炎癥風暴

血必凈注射液治療新冠肺炎,可能是通過70個與ACE2互作的蛋白,調(diào)控與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的通路,緩解炎癥反應,抑制病毒復制[37]。熱毒寧注射液中的槲皮素、木犀草素等成分通過IL-17、C-型凝集素受體等信號通路,作用于IL-6、趨化因子2(CCL2)等多個靶點,發(fā)揮抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫作用,從而治療新冠肺炎[38]。連花清瘟膠囊治療新冠肺炎,通過槲皮素、木犀草素、山柰酚等有效成分作用于炎性介質(zhì)、絲裂原活化蛋白激酶等靶點,發(fā)揮廣譜抗病毒、抑菌退熱、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫等作用[39]。

7 小結(jié)與展望

SARS-Co V-2感染人體后,誘導免疫細胞產(chǎn)生細胞因子等病理產(chǎn)物,疾病早期機體可清除入侵病毒,隨病情發(fā)展,細胞因子大量分泌,則形成炎癥風暴,引起ALI、ARDS、MODS等危象。淋巴細胞數(shù)降低及炎癥因子水平升高的程度與疾病嚴重程度呈正相關(guān),IL-6是疾病由輕癥轉(zhuǎn)重癥的相對敏感的預警指標。中醫(yī)認為,臟腑功能紊亂產(chǎn)生的痰、熱、瘀、毒等病理產(chǎn)物孕育于衛(wèi)分,形成于氣分,在營血分發(fā)展到極期,化為濕熱,彌漫三焦,形成氣營兩燔、痰熱壅肺、瘀毒互結(jié)、邪毒閉肺、熱陷心包、內(nèi)閉外脫等證,即為炎癥風暴。臨床以大便及咳嗽作為判斷病情轉(zhuǎn)變的指標,以截斷扭轉(zhuǎn)為治則,阻斷炎癥風暴的形成與發(fā)展。將炎癥風暴消除在萌芽階段是阻斷疾病惡化的關(guān)鍵,抑制炎癥風暴是治療重癥新冠肺炎患者的有效手段。在衛(wèi)分消除炎癥風暴的萌芽,在氣分截斷炎癥風暴的發(fā)展勢頭,在營血分提升機體對炎癥的耐受性,以扭轉(zhuǎn)熱陷心包、內(nèi)閉外脫的不良結(jié)局。現(xiàn)代藥理學研究顯示,中藥可通過清除抗原、抑制過激免疫反應、提升組織保護等治療新冠肺炎炎癥風暴[17],揭示了中藥治療新冠肺炎及炎癥風暴多成分、多途徑、多靶點的作用機制。