縮短培養基模擬灌裝驗證生產時間

邵蓉（江蘇奧賽康藥業有限公司，江蘇 南京211100）

0 引言

無菌生產工藝是目前制藥領域難度最大的工藝之一。由于部分藥品無法進行最終滅菌，只能采取無菌的生產工藝。為確保無菌生產工藝系統的無菌可靠性和適應性，充分評價無菌制劑產品在生產過程中的無菌保障水平，確保無菌制劑的安全性，一般采用培養基灌裝驗證來證明無菌工藝的可靠性。

1 目標提出

培養基灌裝驗證是指在無菌生產工藝驗證中，以培養基替代實際生產介質，模擬實際產品灌裝過程，以檢驗無菌生產線能否達到無菌保證水平。公司主要產品劑型為無菌凍干粉注射劑，采用無菌生產工藝，根據GMP法規無菌附錄第四十七條規定：無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。為了提高車間培養基模擬灌裝驗證的可靠性與可行性，能更充分評價車間的無菌生產過程，我們對某車間的培養基模擬灌裝驗證中出現的問題進行了總結和改進，因此，我們將“縮短培養基模擬灌裝驗證生產時間”作為本次攻關目標。

2 現狀分析

我們通過調查發現公司某車間的培養基模擬灌裝驗證的實施當天生產耗時平均時長為20 小時，而理論時長應為15.5小時。

3 目標確認

通過對車間的生產情況的分析，對法規的深入學習，以及對驗證方案的深入研究和對理論時長的再評估，最終我們設定預期攻關目標為：在培養基模擬灌裝驗證的實施當天，生產總時長縮短至16小時以內。

4 原因分析

針對以上原因，車間組織由下至上的頭腦風暴，各班組進行問題收集小結后，車間組織班組長以上人員進行頭腦風暴，深度挖掘可能存在的原因。我們通過魚刺圖進行深度分析，分別對培養基模擬灌裝驗證實施當天生產過程中可能出現的造成生產時間延長的問題進行了剖析：

針對在培養基模擬灌裝驗證的實施當天，生產耗時特別長：末端因素一：驗證方案中有部分不必要的等待時間，通過學習法規，對比驗證方案，發現驗證過程中有一些不必要的等待時間拉長了驗證的總時長。末端因素二：培訓不到位，經調查發現部分參與人員對所有的流程不熟悉，導致生產過程不夠順暢，生產進度不能按計劃完成，造成延遲。末端因素三：溝通協調不到位，經調查發現在培養基模擬灌裝驗證過程中，可能會出現一些小問題需要溝通協調解決，或是一些操作需要確認后通知，如果出現問題得不到及時解決，或者一些通知、指令不能及時通知到相關崗位，就是造成時間的浪費，導致生產的延遲。

5 制定對策

根據5W1H的原則，我們根據不同的要因制定了相應的對策，并明確各對策的責任人與完成時間。具體對策如下：

一是針對培養基模擬灌裝驗證方案設計不合理，需調整驗證方案，減少或縮短不必要的等待時間，避免出現近效期挑戰的物料超效期的問題，同時調整各階段進箱和抽真空的順序安排。

二是針對培訓不到位，需加強相關人員培訓，確保培訓到位。

三是溝通協調不到位，應做好整體驗證的溝通協調工作，確保驗證順利實施。

6 對策實施

一是調整培養基模擬灌裝驗證方案，刪除方案中配制完成后的培養基溶液在定容罐中放置2小時的操作，縮短培養基驗證時長2小時。

二是加強相關人員培訓，通過調整培訓方式，提高培訓效果：由于培養基模擬灌裝驗證參與的人員眾多，統一培訓的效率不理想，所以采取分級培訓，由車間統一培訓相關部門人員以及車間管理人員，重點是各班組長，然后由參與培訓的人員負責培訓到自己部門或崗位的全體人員，實現培訓的全覆蓋，同時也能提高培訓的效率。對于外部門的人員培訓，采用重點培訓的方式，主要培訓與該本門相關的內容，明確時間、地點、參與的階段與操作，避免從頭到尾通篇式培訓讓對方抓不住重點，確保外部門人員明確知曉與自己相關的工作與操作。培養基模擬灌裝驗證的重心在無菌工藝操作，所以灌裝崗位人員是重點培訓對象，在培養基模擬灌裝驗證實施前對灌裝崗位人員進行單獨詳細地培訓，讓參與的人員熟悉培養基的整體流程和操作注意事項，并確定各項工作的具體負責人，班組內部制定核心負責人，確保培養基模擬灌裝驗證的順利進行，不因為人員不熟悉而延誤時間。培訓方式改變后所有參與的人員都明確了自己的工作職責，所有生產過程均按時按要求完成，未出現因人員不熟悉而導致的生產時間延長的情況。

三是做好整體驗證的溝通協調工作，在培養基模擬灌裝驗證前確定總體負責人，進行驗證實施工作的總負責和協調，車間內部各工序之間需要及時溝通，應積極與本工序相關的前道工序與后道工序保持溝通順暢，確定各工序的負責人，各司其職，相互提醒，驗證的總負責人做好總體的協調工作，確保培養基模擬灌裝驗證順利進行。與外部門人員在培訓時明確其職責和負責的事項，在實施前與其進行溝通對接，提醒對方注意事項。

在培養基模擬灌裝驗證方案實施過程中，若出現異常情況各崗位應及時上報，由驗證的總負責人進行統一協調解決，避免因小問題的溝通協調不暢影響驗證實施的總進度。培養基模擬灌裝驗證實施前，由驗證總負責人制定詳細的計劃，分別細化到日期、時間點和具體的操作內容以及注意事項，并將計劃表發放至崗位現場并進行詳細說明，用于提醒和指導崗位的實際操作。通過以上方式，培養基驗證的總體實施過程順利，沒有因為溝通不到位導致生產時間延長。

7 成果部分

經過對培養基模擬灌裝驗證方案的調整、優化培訓方式、指定培養基模擬灌裝驗證實施的總負責人進行總體協調，我們在后續的培養基模擬灌裝驗證實施中，驗證的總生產時長縮短至16 小時，達到了預期16 小時以內的目標。本次的活動開展達到了預期的目標，培養基模擬灌裝驗證結果符合驗證目的與要求。

通過培養基模擬灌裝驗證方案不斷升級，培訓效果不斷提高，使得驗證實施過程越來越順利，驗證結果也更加符合預期，養成了自覺、認真學習相關的法規條款的良好學習習慣，深入理解法律法規，遇到問題冷靜思考，敢于挑戰，不畏亮劍，全心全意、踏踏實實地干工作，做到敬業、精業、專業，就算培養基模擬灌裝驗證已經經歷過無數次，也要精益求精，追求下一次比上一次更好。

8 成果鞏固

為了進一步鞏固本次的活動成果，我們對后續生產的3 批培養基模擬灌裝驗證的過程和結果進行了跟蹤，并收集相關數據。在鞏固期，培養基模擬灌裝驗證的生產總生產均在16小時以內。后續我們將利用PDCA循環等質量工具幫助車間發現問題、分析問題、解決問題，持續改進持續提高。

9 結語

培養基模擬灌裝驗證是用來檢驗生產工藝無菌保障的可靠性，定期進行培養基模擬灌裝驗證可以有效評價無菌制劑生產過程的無菌保障水平，也為日常的固定操作以及異常處理操作提供無菌風險評價的依據。無菌操作高風險、高標準，利用培養基模擬灌裝驗證也能檢驗崗位日常操作的合規性，同時也作為新員工上崗的一次檢驗，我們要認真對待每一次的培養基模擬灌裝驗證，不斷優化驗證方案，通過驗證完善崗位標準操作規程，提高灌裝崗位人員的無菌操作水平，規范無菌操作，也潛移默化提高崗位人員的無菌意識。