重復經顱磁刺激治療腦卒中患者上肢運動功能障礙的研究進展

董心 ，鄭潔皎，朱婷，章麗莉，楊玉珊，鐘連超，彭曉靜

1.復旦大學附屬華東醫(yī)院，上海市 200040；2.山東大學齊魯醫(yī)院，山東濟南市 250012；3.上海市光華中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海市200052

腦卒中是指急性發(fā)病，由于局部血液循環(huán)障礙所引起的神經功能缺損綜合征。2016 年，全球患病人數近8 千萬[1]，是僅次于心臟病的第二大死因。腦卒中后護理的經濟成本也很高[2]。2012年至2030年，與腦卒中相關的直接醫(yī)療總金額將從716億美元增加至1841 億美元，其中大部分來自65～79 歲人群[3]。85%腦卒中患者患病早期存在上肢運動障礙，發(fā)病后3～6 個月，仍然有55%～75%患者存在上肢功能受損[4?6]。

1985年，Barker等[7]發(fā)明了一種電容放電產生磁場的儀器，刺激大腦皮質手部代表區(qū)域，在受試者手部采集到明顯的運動電位。由此提出通過改變大腦皮質興奮性，治療運動功能障礙[8?10]。經顱磁刺激具有無痛無創(chuàng)、操作簡單、不良反應少的特點[11]。本文綜述重復經顱磁刺激(repetitive transcranial mag?netic stimulation,rTMS)治療腦卒中患者上肢運動功能障礙的原理及治療方案。

1 rTMS工作原理

經顱磁刺激儀由一個能產生幾千安培放電電流的大電流脈沖形成裝置組成。電流通過刺激線圈，產生1～4 T 脈沖磁場，引起刺激部位大腦皮質形成感應電流；當感應電流超過神經興奮閾值時，引起神經元軸突去極化，并產生動作電位，影響腦內代謝和相關電生理活動[12]。調整刺激參數，經顱磁刺激可興奮或抑制大腦皮質電活動。

rTMS 產生的刺激具有連續(xù)性和規(guī)律性，可以產生生理作用累積。rTMS 在神經元不應期產生刺激，激活大量神經元，提高興奮性突觸后電位，使刺激部位和其他功能相關皮質區(qū)域發(fā)生重塑，生物學作用維持時間超過刺激時間，產生長時程效應[13]。不同刺激頻率產生的效應不同，如高頻(＞1 Hz)刺激會增強皮質代謝，增加腦血流量；低頻(≤1 Hz)刺激則會減慢皮質代謝，減少腦血流量。

2 大腦重塑和恢復模型

2.1 半球間競爭模型

健康人大腦兩側半球間存在半球間抑制。腦卒中后，半球興奮性平衡發(fā)生變化[14?15]：患側半球皮質由于病灶影響以及健側半球的過度抑制，興奮性降低[16]；健側半球由于來自患側的抑制減弱，興奮性增高，導致運動功能恢復減慢[13]。激活患側皮質活性或/和降低健側皮質活性，有助于恢復半球間平衡。rTMS 不同頻率對皮質興奮性有不同影響，可用于恢復兩側皮質興奮性的平衡[17]。

半球間抑制模型對神經調控技術改善腦卒中運動障礙的應用有很大影響。一項Meta分析表明[18]，腦卒中患者早期損傷半球運動皮質興奮性低于未損傷半球和健康人，未損傷半球運動皮質興奮性與健康人沒有差異。這可能是由于健側半球皮質興奮性只是相對增高。功能磁共振和經顱磁刺激相結合的研究顯示[19]，腦卒中后，不僅兩側初級運動皮質間的功能連接減少，健側初級運動皮質與其他腦區(qū)間的功能連接也發(fā)生改變。

2.2 未損傷半球代償模型

代償模型認為，腦卒中病灶外的腦區(qū)，可以對受累腦區(qū)的功能產生代償作用[20]。與半球間競爭模型不同，代償模型認為，抑制健側半球興奮性會降低健側半球的代償作用，從而阻礙腦卒中后的功能恢復[21]。

2.3 “雙峰”模型

Levy 等[22]對嚴重上肢功能障礙的腦卒中患者采用rTMS 調節(jié)運動皮質興奮性，患者上肢功能無明顯改善。Sankarasubra?manian等[23]發(fā)現，刺激初級運動皮質不能改善嚴重上肢功能障礙患者的運動功能，但刺激對側背側運動前皮質可改善上肢功能。其他學者的研究也得出類似結論[24?26]。Di Pino 等[21]提出神經元恢復的“雙峰”模型，該模型的關鍵概念是“結構儲備”，即腦卒中后神經通路和連接保留的程度：當結構儲備較高時，半球間競爭模型占主導；結構儲備較低時，代償模型占主導。“雙峰”模型理論認為，腦卒中急性期運動功能的改善受患側大腦皮質脊髓束連接的影響，而慢性期功能恢復可能取決于兩側大腦半球其他區(qū)域的代償。

3 rTMS治療腦卒中患者上肢功能障礙的刺激方案

腦卒中后功能恢復與中樞神經系統的重塑有關[18]。rTMS用于腦卒中康復的第一批臨床試驗于2001 年開始[27]。低頻rT?MS 可降低細胞內鈣離子濃度，抑制皮質興奮性[28?29]；而高頻rTMS 使細胞內鈣離子濃度增高，增強皮質興奮性[30?31]。低頻rTMS刺激健側半球初級運動區(qū)，高頻rTMS刺激患側半球初級運動區(qū)，可以改善腦卒中后上肢偏癱[28,32]。這是因為患側半球皮質的激活有利于腦卒中患者運動功能的恢復[33]，高頻rTMS的直接作用或低頻rTMS 的間接作用均增強患側半球皮質興奮性。

3.1 高頻rTMS刺激患側半球

Hosomi等[34]發(fā)現，對腦卒中亞急性期患者患側初級運動皮質連續(xù)10 次高頻rTMS 后，患者Fugl?Meyer評定量表上肢部分和Barthel 指數評分提高，功能性磁共振顯示局部腦血流量增加。Khedr 等[35]發(fā)現，與假刺激組相比，真刺激組患側運動功能和臨床卒中量表評分改善，治療效果持續(xù)時間超過刺激時間。

3.2 低頻rTMS刺激健側半球

Niimi 等[36]報道，2 周低頻rTMS 可提高神經可塑性相關信號水平，患者Fugl?Meyer 評定量表上肢部分和Wolf 運動功能評分提高。Abo 等[37]的研究與之一致。低頻rTMS 能使刺激區(qū)域皮質興奮性降低維持幾秒到幾分鐘，與刺激總時長正相關[38?39]；還能引起對側皮質興奮性改變，這與慢性腦卒中患者的功能改善有關[40]。Blesneag等[41]對腦卒中患者行低頻rTMS治療10 d，患者Fugl?Meyer評定量表上肢部分評分增加，但靜息運動閾值和運動誘發(fā)電位沒有顯著變化，可能由于運動閾值受皮質和脊髓神經元多種結構和功能特征的影響[42]。

3.3 雙側rTMS

對患側使用高頻rTMS、對健側使用低頻rTMS，均可提高腦卒中患者上肢運動功能[42?44]，但同時刺激大腦兩側半球皮質的研究目前較少。Sasaki 等[45]將急性期腦卒中患者隨機分為雙側rTMS 組和單側高頻rTMS 組，治療5 d 后，雙側rTMS 組患者上肢痙攣降低更明顯，但握力和手指叩擊頻率與對照組無顯著性差異。Chieffo 等[46]發(fā)現，rTMS 刺激腦卒中患者兩側運動皮質或運動前皮質，患者Fugl?Meyer評定量表上肢部分評分明顯提高。

3.4 與其他治療方法結合

一項隨機對照研究表明[47]，低頻rTMS 與物理治療結合能降低腦卒中患者上肢痙攣程度，但對上肢運動功能和生活質量沒有顯著影響。一項Meta分析顯示[48]，對慢性腦卒中患者上肢功能而言，尚無充足證據支持rTMS 和上肢訓練相結合優(yōu)于單純上肢訓練，需要進行更多研究。

4 小結

rTMS 作為一種非侵入性腦刺激療法，應用于腦卒中患者恢復早期能促進神經功能恢復[49]。rTMS 通過刺激大腦皮質，引起突觸可塑性變化；通過調控鈣離子通道，使腦卒中患者腦血流量增高，改變大腦皮質活性，從而改善運動功能[36,50]。目前大部分有關rTMS 對腦卒中患者上肢功能作用效果的研究存在樣本量小、缺乏隨機對照的局限。有待進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。