1例機械性瓣膜置換術后服用華法林INR異常波動伴反復牙齦出血患者的藥學監(jiān)護

彭文星，林 陽（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

心臟機械瓣膜置換術是一種常見的抗凝適應證，機械瓣膜置換術后需終身規(guī)律的進行華法林抗凝治療，若治療過量可能引起出血，如胃腸道出血、腦出血等，治療不達標可能引起血栓，如瓣膜血栓等。華法林的治療窗較窄，個體差異大，影響因素較多，對于長期需要口服華法林的患者，需要密切監(jiān)測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），同時需要對該類患者進行持續(xù)性專業(yè)性的抗凝管理，幫助患者提高對抗凝藥物的認知度，增加抗凝治療達標率，降低出血事件發(fā)生率。本文主要介紹一例機械性瓣膜置換術后服用華法林致INR異常波動伴反復牙齦出血患者，該患者就診于我院抗凝藥物治療管理門診，由抗凝藥師幫助患者分析其原因，調整抗凝藥物方案，解決患者治療問題，旨為該類患者的抗凝治療管理提供參考。

1 病例概況

患者，女性，44歲，身高153 cm，體質量52 kg。因“頭暈、心慌、乏力3個月”入院。患者3個月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、心慌、乏力，不伴頭暈、胸悶、下肢水腫等癥狀，就診于我院門診，查心臟超聲示“二尖瓣狹窄（重度）并關閉不全（中度）；主動脈瓣狹窄（中度）并關閉不全（重度）”，為進一步診治，收入院，擬行心臟瓣膜置換術。既往史：高血壓病史3年，最高血壓160/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未規(guī)律服用藥物。患者否認吸煙、飲酒等不良嗜好。有藥物過敏史，2個月前服用心通口服液后出現(xiàn)全身瘙癢，停藥后癥狀消失。

入院后查體：T 36.9 ℃，P 75次·min-1，R 24次·min-1，BP 137/91 mm Hg，神志清楚，口唇無紫紺，頸靜脈未見怒張，頸動脈未見異常搏動。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及少許濕性啰音。HR 75次·min-1，節(jié)律齊，心尖部可聞及3/6級雜音，主動脈瓣聽診區(qū)可聞及雙期3/6級雜音。雙下肢無水腫。腹部平軟，腸鳴音4次·min-1。雙下肢無水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 8.97×109·L-1，N%81.9%，其余基本正常；肝功能：TBIL 38 μmol·L-1，DBIL 27.8 μmol·L-1，ALT 56 U·L-1，AST 47 U·L-1；腎功能：正常；CRP 108 mg·L-1；心臟彩超示：二尖瓣狹窄（重度）并關閉不全（中度），主動脈瓣狹窄（中度）并關閉不全（重度），左心增大，室間隔增厚，三尖瓣反流（輕度），肺動脈高壓（輕度），左室舒張功能減低。

入院診斷：二尖瓣狹窄；二尖瓣關閉不全；主動脈瓣狹窄；主動脈瓣關閉不全；輕度肺動脈高壓；心功能不全；心功能Ⅲ級（NYHA分級）；高血壓病2級。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后行“二尖瓣+主動脈瓣機械瓣置換術”，術后長期服用華法林（廠家：Orion Corporation Orion Pharma，3 mg）抗凝治療，規(guī)律進行凝血功能檢測，出院后繼續(xù)口服華法林等藥物，就診于心外科普通門診調整劑量，華法林服用劑量在2.25～4.50 mg反復調整，INR波動未穩(wěn)定，術后1個月出現(xiàn)一次牙齦輕微出血，未予特殊處理，后繼續(xù)服用華法林，術后6～8個月患者自述反復出現(xiàn)牙齦出血，每周2～3次，華法林3 mg和3.75 mg隔日交替服用，每月復查INR，INR最低1.67，5月23日INR最高達2.35，均未超過目標范圍（2.0～2.5），之后患者將華法林減量為每日3 mg繼續(xù)服用，但牙齦出血癥狀仍未好轉，遂就診于我院抗凝藥物治療管理門診。藥師充分了解患者既往史和用藥情況后建議患者口腔科治療，患者就診于口腔科，診斷為牙齦炎，遵口腔科醫(yī)囑開始口服替硝唑片（1 g，bid），復方氯己定含漱液漱口（bid），共服用3 d，癥狀好轉后停用。之后患者繼續(xù)就診于我院抗凝藥物治療管理門診，復查INR為1.56，未達標，藥師建議患者華法林劑量增加至3 mg和3.75 mg隔日交替服用，并囑患者服用該劑量后繼續(xù)規(guī)律監(jiān)測INR變化，2周后患者INR逐漸升至1.90～2.28，達到目標范圍并穩(wěn)定，之后繼續(xù)隨訪患者，未再出現(xiàn)反復牙齦出血癥狀。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 患者INR波動原因分析

心臟機械瓣膜置換術后的患者通常需要終身服用華法林，且需要定期監(jiān)測INR，然而INR的波動可能與很多因素有關，包括：①疾病因素：甲狀腺功能改變，心功能改變，胃腸道功能紊亂等[1-2]；②合并用藥因素：如合并使用抗生素、唑類抗真菌藥等，可能使華法林濃度改變或影響維生素K的吸收從而導致INR的波動[3-5]；③飲食因素：若食物中的維生素K含量較低，可能導致INR升高[6-7]；④依從性因素：若患者依從性差，漏服藥物等情況也會導致INR的降低。因此，對于INR波動，需要仔細分析其原因，是否由于藥物劑量不足，還是存在其他影響因素。該患者術后至門診就診之前INR始終未穩(wěn)定在目標范圍內(nèi)，華法林劑量在3.0 mg～4.5 mg范圍內(nèi)調整，由于反復出現(xiàn)牙齦出血癥狀，患者擔心出血癥狀加重，在INR達標時自行降低了藥物劑量，導致INR下降，根據(jù)Morisky依從性評分量表[8]，該患者的依從性為中等。患者于6月初就診口腔科服用了替硝唑片，服用時間僅為3 d，考慮前后兩次INR檢測時間與服藥時間相隔較遠，故患者INR波動原因與合并用藥關系不大；此外，患者服藥期間飲食運動方面無明顯變化。

3.2 反復牙齦出血患者的抗凝管理

服用抗凝藥物期間出現(xiàn)的輕微出血，如皮膚瘀斑、刷牙出血等，一般無需過于擔心，但是如果出血次數(shù)較多或出血量較大，需警惕其風險[9-11]。首先需判斷患者出血原因是否與藥物過量有關，若患者INR高于目標范圍，一般需要及時調整患者劑量，密切監(jiān)測患者凝血結果；若患者INR處于目標范圍內(nèi)，甚至低于目標范圍，建議患者口腔科就診，排除是否有牙齦炎等口腔問題，由牙齦炎導致牙齦出血的現(xiàn)象在臨床十分常見。該患者為二尖瓣+主動脈瓣機械瓣置換術后，其目標INR范圍為2.0～2.5，患者INR檢測最高值始終未超過目標范圍上限，且大多數(shù)檢測值低于2.0，因此該患者反復牙齦出血的直接原因與華法林關系不大，因此建議患者口腔科就診，患者就診于口腔科后，即診斷為牙齦炎，給予相關藥物后癥狀即好轉。之后藥師為患者調整華法林劑量，五次就診后，INR也逐漸升高至穩(wěn)定范圍內(nèi)，且未再次出現(xiàn)反復牙齦出血癥狀。說明該患者牙齦出血是由牙齦炎導致的，與華法林本身關系不大，且患者為二尖瓣+主動脈瓣機械瓣置換術后患者，血栓風險較高，若隨意減低華法林用藥劑量，可能會增加血栓風險，因此對于該類患者，需仔細判斷患者的出血程度，分析患者的出血原因，對于不同的情況予以相應的處理。

3.3 患者用藥教育與隨訪

該患者對華法林的認識不足，體現(xiàn)在對出血癥狀的處理，自行減低藥物劑量，導致術后8個月INR始終未穩(wěn)定。藥師應給予患者充分的用藥指導，告知患者對不同程度出血癥狀的正確處理方法，并及時就診于相應科室，以免抗凝藥物劑量不足導致血栓事件。美國胸科醫(yī)師學會《抗栓治療及血栓預防指南》（ACCP-10）提出，低標準抗凝強度（INR 1.5～1.9）的臨床效果有限，且不能降低出血事件的發(fā)生率，而高標準強度治療（INR 3.1～4.0）的出血風險增加[12]。該患者是機械性雙瓣置換術后患者，抗凝要求更為嚴格，藥師應認真告知患者抗凝不足的風險及后果。其次，患者在之后就診時曾服用與華法林有相互作用的藥物替硝唑片，雖然服用時間較短，但仍有可能因為抗凝療效增強導致嚴重出血事件。因此，需要告知患者不能自行服用藥物，尤其是處方藥，若患者有合并使用其他的藥物，一定要咨詢專科醫(yī)師或藥師該藥物是否影響華法林的抗凝療效。

患者就診于抗凝藥物治療管理門診后，增加了對抗凝藥物的認知度和凝血監(jiān)測重視度，認識到抗凝不足的風險，之后規(guī)律就診于我院門診，經(jīng)過一年的隨訪，患者INR穩(wěn)定在1.9～2.5，藥物劑量穩(wěn)定在3.75 mg每日或3.75 mg/3 mg隔日交替使用。之后未出現(xiàn)反復牙齦出血等癥狀。患者手術一年后復查心臟超聲示：人工機械瓣膜功能正常，未見瓣周漏，未見心臟瓣膜血栓。

綜上所述，華法林是一種常用抗凝藥物，個體差異大，影響因素多，需要專業(yè)的醫(yī)生或藥師進行管理[13-14]。抗凝藥物治療管理門診是一個以藥師為主導的抗凝藥物管理門診，包括對患者充分的宣教、詳細問診并記錄患者的用藥情況、歷次的INR檢測指標、生活習慣及飲食的變化、是否出現(xiàn)不良反應等[15-16]。通過對患者病情的深入分析，幫助INR異常波動患者，分析出血事件的原因并給予患者正確的處理方式，藥師對于該類患者的管理是具有連續(xù)性的動態(tài)管理，能夠明顯提高患者用藥及監(jiān)測的依從性，提高患者抗凝治療率及達標率，更好地保證了抗凝的有效性和安全性。