缺血性心臟病免疫調節機制研究進展①

張璐莎 陳 璐 張麗媛 王 虹

(天津中醫藥大學中西醫結合學院,天津 301617)

缺血性心臟病每年全球病死人數可達900萬，是全球高死亡率的主要原因[1]。盡管短期致死率處于下降趨勢，但是由于心肌梗死(myocardial infarction,MI)逐漸發展為心力衰竭(heart failure，HF)導致長期致死率居高不下[2-4]。因此，尋找新的治療策略以減少MI面積，維持左室功能，預防心力衰竭發生至關重要[5]。心肌纖維化是MI向心室重構發展為心力衰竭的必經階段，控制纖維化進展對預后具有重要意義。心肌纖維化主要分為修復型纖維化(主要發生于梗死區)及反應型纖維化(主要發生于非梗死區)，MI后有效修復纖維化，即瘢痕，對維持心室壁的結構完整性至關重要，然而，缺血性損傷后非梗死心肌的生物力學和生化變化引起的進行性反應型纖維化在HF發生中起主要作用，提示縮小MI面積、提高心臟功能可特異性抑制反應型纖維化而不干擾最初的修復性瘢痕形成過程。免疫系統參與MI后細胞清除碎片至恢復組織完整性的整個過程，在免疫調節過程中發揮不可或缺的作用。

免疫系統調節主要涉及免疫細胞，如嗜中性粒細胞、肥大細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells，DC)、淋巴細胞等以及免疫效應因子包括補體系統、細胞因子等，非專職的免疫細胞如內皮細胞、成纖維細胞等，以及治療手段主要包括廣譜免疫抑制療法、靶向免疫調節療法及免疫調節結合再生療法等，致力于在MI后縮小MI面積，提高心功能。研究顯示，MI后隨梗死動脈的持久完全堵塞，MI面積是免疫細胞數量動態的主要決定因素[6-8]。本文就近年國內外臨床及臨床中通過免疫調節減小MI面積、增強心臟功能的研究進展進行綜述。

1 免疫細胞

中性粒細胞是首批被募集至缺血區的免疫細胞。MI后3 d達到高峰，7～14 d持續聚集于梗死心肌[6]。急性MI患者中，中性粒細胞循環數量增加與MI大小、左室功能和臨床等呈正相關[9]。循環中性粒細胞平均體積(循環中性粒細胞群的平均大小)與MI面積呈正相關[10]。Schloss等[11]研究發現，MI后在晝夜節律調節下小鼠心臟中性粒細胞過度募集導致MI面積擴大，心臟功能降低，心臟中而非全身的中性粒細胞趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL3及CCL5等表達同樣受晝夜節律影響，其機制可能與中性粒細胞趨化因子以CXCR2依賴的方式參與骨髓中性粒細胞動員相關。受晝夜節律影響的中性粒細胞過度表達可解釋急性MI患者清晨病情更嚴重。MI后中性粒細胞敲除的小鼠影響脾臟單核細胞動員，改變心臟單核細胞與巨噬細胞數量，影響巨噬細胞向修復型M2c極化，小鼠由于過度的心肌纖維化導致心臟功能急劇惡化，且上調HF相關的細胞因子[12]。因此，MI后針對中性粒細胞的治療策略應考慮不同時間點中性粒細胞的潛在作用。

肥大細胞來源于骨髓中的前體細胞，在c-kit、干細胞因子(SCF)及周圍微環境影響下成熟并發揮作用。MI模型中，肥大細胞數量增多，主要位于冠狀動脈血管外膜和心臟間質內，是組胺、生長因子、炎癥因子TNF-α、活性氧(ROS)和蛋白酶等釋放的主要來源之一[13-15]。心臟肥大細胞釋放的組胺作用于兩種不同的組胺受體(H1R和H2R)，通過增加內皮通透性加劇缺血/再灌注損傷，導致MI面積增大[16,17]。臨床研究顯示，318名HF患者每天接受30 mg H2R阻斷藥法莫替丁(famotidine)治療6個月，可降低心室重構、左心室舒張末期和收縮末期直徑、腦鈉肽(BNP)紐約心功能分級，提示其可提高心功能，機制可能為肥大細胞通過調節PKA介導的肌絲磷酸化和Ca2+敏感性直接調節心肌細胞收縮從而增強心臟功能[18，19]。此外，研究發現肥大細胞MMCP-4(mousemast cell protease 4)可通過降解IGF-1促進MI后細胞死亡和不良心臟重塑[20]。因此可通過抑制肥大細胞蛋白酶從而發揮心臟保護作用，提示MI后靶向肥大細胞介導的免疫反應可能是提高心臟功能的新途徑。

骨髓和脾臟中產生的單核細胞進入血液循環，并在MI后的最初幾個小時被募集于梗死區，在急性MI后第3天達到高峰[6]。急性MI患者升高的循環促炎癥單核細胞和單核-血小板復合物水平與心肌和左室功能損傷相關[21,22]。研究顯示，孤兒核激素受體NR4A1(nuclear receptor subfamily 4,group a,member 1)在抑制促炎型單核細胞遷移至梗死部位及增加修復性巨噬細胞的極化中發揮重要作用，且可防止不良心臟重塑[23]。血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)1型(AT1)受體阻滯劑(ARBs)具有激動過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)作用，可抑制促炎癥單核細胞向梗死心肌募集，改善心肌缺血再灌注損傷小鼠左心室重塑[24]。急性MI早期患者中，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑可抗炎且降低死亡率，其機制可能與ACE抑制劑減少單核細胞從脾臟的遷移相關[25]。Angiotensin Ⅱ通過AT1受體上調TGF-β促進心肌纖維化，TGF-β在促成纖維細胞增殖、肌成纖維細胞轉化、膠原蛋白沉積及肌成纖維細胞存活中起核心作用，一旦疤痕形成，抑制TGF-β表達可將肌成纖維細胞轉化為靜態，抑制TGF-β信號傳導是抑制纖維化、減小MI面積的重要方法。ACE1抑制劑及ARBs在各種模型中抑制心肌重塑及心肌纖維化可能與抑制TGF-β信號傳導有關，此外ARBs上調ACE2表達，ACE2將AngiotensinⅡ水解為Angiotensin，通過ACE2-Angiotensin-Mas受體軸信號起心臟保護作用；但ARB氯沙坦的早期使用通過誘導MI周圍區域細胞凋亡和纖維化加重MI大鼠心臟重塑，提示MI后在適當時間點可通過干預ARBs抑制促炎型單核細胞向梗死心肌募集并減輕炎癥反應，抑制TGF-β信號傳導、心肌重塑及心肌纖維化是發揮心臟保護作用的有效策略。此外，缺血再灌注小鼠巨噬細胞髓質上皮再生酪氨酸激酶(MerTK)缺乏導致心臟清創功能降低，MI面積增大，心功能降低，MI術后阻斷CCR2依賴的單核細胞浸潤降低可溶性MerTK(solMER)水平，上調促修復型MHCIILO心臟巨噬細胞的數量，減小MI面積，可能是預防心肌缺血損傷的新靶點[26]。

DC在固有免疫中發揮重要作用，且通過抗原呈遞作用與適應性免疫系統緊密相關[27]。在心臟中，DC不僅可促進特定病原體的免疫反應且可維持細胞自我耐受，急性MI后5～7 d，心肌缺血誘導DC向缺血區域遷移及聚集發揮免疫調節作用[6]。DC敲除小鼠的MI區顯示炎癥單核細胞、巨噬細胞及炎癥細胞因子[28]。免疫組織學樣本顯示心臟破裂患者MI處CD209+DC減少，CD68+巨噬細胞CD68+巨噬細胞數量與修復型心肌纖維化面積百分比無顯著相關性，CD209+DC數量與修復型心肌纖維化的面積百分比呈顯著正相關。此外，與無心臟破裂的患者相比，心臟破裂患者MI處浸潤的CD11c+DC數量顯著減少，與修復型心肌纖維化面積百分比呈顯著正相關，提示DC對心臟具有保護作用[29]。環孢菌素A(CsA)通過抑制DC抗原呈遞，作為抑制移植排斥反應的免疫抑制劑已應用于臨床，但由于其可保護心肌細胞免受缺血/再灌注損傷引起的細胞死亡，因此研究者在MI后使用CsA，但結果顯示cTnT水平、LVEF，MI面積或MI 3 d后的全因死亡率均未重化[30-32]。提示DC參與的免疫調節對心臟具有保護作用。此外，Choo等[33]研究顯示tDCS誘導心肌特異性Treg細胞活化，導致早期巨噬細胞亞群由炎癥M1型向修復型M2極化，介導梗死心臟內免疫環境改變，改善心肌組織損傷后的組織重塑，增強修復型心肌纖維化，減小MI面積，維持左室收縮功能，提高患者存活率。因此，靶向DCs改善急性MI患者心臟重塑，縮小MI面積，增強心功能可能是MI的替代治療策略。

適應性免疫系統主要包括T淋巴細胞和B淋巴細胞，分別在組織及器官受損時調控細胞免疫及體液免疫。臨床前研究顯示T淋巴細胞在缺血損傷后快速募集至缺血區并在術后7 d達到高峰，促進CD4+T細胞釋放促炎因子IFN-γ，加重炎癥反應[6]。來源于心臟淋巴細胞的IFN-γ通過IFNgR1直接作用于骨髓單個核細胞，抑制IFN-γ-IFNgR1通路可降低炎癥抑制心臟免疫細胞積累，導致心肌損傷后無法啟動免疫調節進而提高患者死亡率[34]。MI后心肌組織表達Natural Killer Group 2 member D(NKG2D) 的免疫細胞主要為γδT細胞，心肌細胞與γδT細胞共培養可促進心肌細胞凋亡，Rae-1屬于NKG2DLs，在梗死區及梗死邊界區域受損的心肌細胞膜上表達，誘導Rae-1表達，且受p53調控，MI后腹膜內注射抗Rae-1ε抗體可阻斷NKG2D/NKG2DL相互作用，降低心肌細胞凋亡并抑制心肌纖維化，心臟功能障礙。γδT細胞分泌IL-17可誘導促炎癥調節因子IL-1、IL-6、TNF-α、CXCL-8和集落刺激因子表達，誘導成纖維細胞向MI區域遷移和向肌成纖維細胞的轉化[35]。研究顯示，敲除IL-17或γδT細胞均可縮小小鼠MI面積，提高小鼠存活率并改善心功能，提示γδT細胞縮小小鼠MI面積可能與阻斷NKG2D/NKG2DL抑制心肌纖維化相關[36]。Curato等[37]研究發現，MI周圍區CD8+AGTR2+T細胞高表達抗炎因子IL-10，MI后心肌內移植CD8+AGTR2+T細胞可產生強大的心臟保護作用，明顯減小MI面積，顯著提高MI術后小鼠存活率。與野生型動物相比，MI后7 d缺乏功能性CD8+T細胞的小鼠心臟生理狀況改善，死亡率降低。盡管總體存活率更高，但缺乏功能性CD8+T細胞導致壞死組織清除延遲，疤痕形成和心臟破裂增加，表明CD8+T細胞在心臟重塑過程中起雙重作用，臨床研究表明，在適當時間點干預CD8+T細胞對形成疤痕、縮小MI面積、提高生存率具有調節作用。MI患者的淋巴細胞尤其是T細胞被激活，患者外周血Th1和Th17細胞數量增加，但Tregs數量減少[38-40]。MI后Tregs可能通過CCR5信號通路分泌抗炎型細胞因子IL-10、IL-13、IL-35及TGF-β并調節T細胞及抗原呈遞細胞介導的炎癥反應促進MI損傷修復[41]；CXCR4抑制劑POL5551通過動員脾Tregs在心臟的募集發揮免疫調節作用進而促進組織損傷修復并提高心臟功能[42]。MI后敲除Treg細胞導致MI加重，而在損傷部位注射Treg細胞則引起小鼠MI后心肌細胞增殖，疤痕縮小及心臟功能改善，提示MI后針對不同的T細胞及其分泌因子的治療策略具有應用前景，MI后適當增加Treg細胞數量促進缺血組織修復可能成為有效治療策略。Zouggari等[43]研究顯示，在受損的心肌組織中，B細胞通過CCL7依賴的方式促進促炎型Ly6Chigh單核細胞動員并向MI區域遷移，敲除B細胞可顯著縮小MI面積，提高心肌收縮力。綜上所述，適應性免疫調節在MI后發揮作用，可通過適當干預不同亞型的T細胞及B細胞發揮減小MI面積、提高心臟功能的治療作用。

2 免疫效應因子

補體系統(complement，C)是先天免疫組成部分，是血液中經活化后具有酶活性的蛋白質，可輔助和補充特異性抗體，由30余種可溶性蛋白、膜結合性蛋白和補體受體組成，清除微生物和受損細胞。在閉塞的血管中，組織損傷激活補體可導致炎癥及組織再損傷，且經典補體途徑被激活可直接損害心肌[44]。C1蛋白啟動經典的補體級聯反應，C3在補體系統活化過程中起樞紐作用，是替代途徑激活的關鍵分子，C5是補體級聯反應中作用于C1、C3下游的蛋白，補體系統可能主要通過補體蛋白片段C3a、C5a的化學趨化作用，導致循環血液中過度激活的白細胞聚集并釋放TNF-α、IL-1等細胞因子引起血管擴張、通透性增加、白細胞浸潤等炎癥損傷；C5特異性抑制劑Coversin可阻止C5轉化酶將C5裂解為C5a和C5b，有效抑制人和豬C5裂解，降低局部炎癥因子IL-1β表達，顯著降低MI面積，提高心臟功能[45]。MI后補體C5a減小早期及晚期MI面積、補體受體C5aR1在斑馬魚和小鼠的再生心臟中表達上調，抑制C5aR1表達導致心肌細胞增殖減少及疤痕組織增大，提示C5a/C5aR1在促進心肌細胞增殖、降低心肌纖維化、減小MI面積、增強心臟功能方面起重要作用，提示適當干預MI后補體介導的損傷修復可能是改善MI后心臟功能的潛在目標。

DAMPs(damage-associated molecular patterns)是由死亡或受損細胞在無病原體參與的免疫調節中釋放的，是無菌炎癥的主要介質，可導致細胞進一步受損或死亡。DAMPs識別受體包括TLRs(toll like receptors)及 NLRs(NOD-like receptors)，可激活成纖維細胞，活化的成纖維細胞可表達生長因子并促進ECM生成，使膠原和非膠原ECM在MI區域沉積形成膠原-纖維蛋白網絡介導器官纖維化，成纖維細胞參與的炎癥和免疫反應是纖維化的基礎，過度纖維化可導致心肌損傷和心臟功能惡化，嚴重時可導致HF。TLR2阻斷劑(OPN301和305)可減少小鼠和豬MI面積[46,47]。骨髓移植實驗表明，來源于白細胞而非心臟的TLR2影響MI面積，但低水平刺激TLR2表達也可減小MI面積[47，48]。提示TLR2在MI后發揮作用，適當干預不同來源、不同時間點的TLR2可能影響MI面積。此外TLR3、TLR4敲除的小鼠及TLR4拮抗劑厄立托蘭(eritoran)也可減小MI面積[49-51]。NLRs是DAMPs的傳感器家族，NLRP3在正常心肌中極少量表達，缺血損傷后6 h，NLRP3表達急劇升高，形成NLRP3-ASC-Caspase1復合物激活NLRP3炎癥小體釋放有活性的Caspase1，Caspase1通過酶解作用將pro-IL-1β轉化為存活性的IL-1β，Caspase1切割gasdermin D的N-末端片段形成GSDMD-NT附著于細胞膜內表面產生膜孔，通過釋放IL-1β、乳酸脫氫酶及其他重要的酶導致細胞焦亡[52-56]。研究顯示抑制或敲除NLRP3炎癥中Caspase1、IL-1β可縮小MI面積并改善心臟功能[57-59]。而在缺血早期(1～3 h)抑制NLRP3不能縮小梗死面積，而在再灌注6～24 h后效果顯著[56]。ATPase在NLRP3-ASC-Caspase1復合物中發揮重要作用，缺血再灌注前給予NF-κB抑制劑Bay11-7082可通過阻斷NLRP3ATPase縮小MI面積[60]。NLRP3ATPase抑制劑OLT1177可防止缺血再灌注后血小板聚集并縮小MI面積[61,62]。急性缺血再灌注的豬模型中，MCC950通過抑制NLRP3-ASC形成但不影響ATPase活性縮小心肌梗塞面積[63]。綜上所述，通過適當干預NLRP3-ASC-Caspase1復合物縮小MI面積提高心臟功能有廣泛前景。

ROS包括過氧化物、超氧化物和一氧化氮，可促進白細胞募集受損組織并引起正反饋式的氧化應激，從而導致更多的促炎因子參與缺血損傷過程。MI后給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)可抑制ROS產生，改善MI患者左室功能并降低術后氧化應激[64,65]。在112例ST段抬高的MI患者中，75例患者(NAC組37例，安慰劑組38例)早期心臟核磁共振成像結果顯示，與安慰劑組相比，NAC組患者MI面積絕對值降低5.5%，提示通過適當干預ROS產生縮小MI面積以可能有效策略[66]。

MI后數小時內IL-1β由活化的白細胞釋放，IL-1受體1缺陷小鼠梗死心肌中中性粒細胞和巨噬細胞積累減少，早期炎癥和纖維化反應減弱，提示阻斷IL-1依賴的信號途徑可能降低心臟修復功能；IL-1β通過在G1/S轉換過程中誘導細胞周期停滯抑制成纖維細胞增殖；IL-1β阻止成纖維細胞-肌成纖維細胞轉化，對心肌成纖維細胞的長期作用可通過降低心肌收縮力、促進心肌細胞凋亡及介導基質降解蛋白酶的長時間產生，延緩或阻止心臟修復，從而誘發不良重塑和HF。因此MI后期適當抑制IL-1β對MI區域修復型纖維化形成具有重要作用，抑制IL-1β可能在不干擾最初修復型纖維化的情況下，特異性抑制反應型纖維化，將肌成纖維細胞轉化為靜止成纖維細胞，縮小MI面積，提高心臟功能。Anakinra是重組競爭性非特異性IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)，已用于治療類風濕關節炎。臨床研究顯示，在急性MI患者中，Anakinra可明顯下調患者全身炎癥反應并改善左心室重構[67]。Canakinumab是單克隆抗體，可特異性中和IL-1β的促炎作用。2017年CANTOS試驗研究了Canakinumab對10 061例MI伴有CRP水平升高患者的影響，與安慰劑組相比，Canakinumab顯著降低CRP水平，顯著降低隨訪2年后復發性非致命性MI和心血管相關疾病死亡[68]。CANTOS試驗是研究MI后免疫療法特異性的重要試驗。

3 非專職的免疫細胞

心肌細胞與心臟中其他細胞如內皮細胞及成纖維細胞的直接和間接作用在維持心臟穩態中發揮重要作用。由于成年哺乳動物心肌細胞的再生能力較弱，急性MI后受損心臟的愈合依賴于由炎癥介導的細胞反應并最終導致膠原瘢痕形成[69]。除心臟成纖維細胞外，內皮細胞等均可轉化為肌成纖維細胞，并可能導致心肌纖維化。內皮細胞表達的血管內皮生長因子促進損傷修復的同時伴有炎癥反應，進而激活免疫調節系統，在改善心臟功能中發揮重要作用[70,71]。成纖維細胞表達的LncRNA Mirt1(myocardial infarction-associated transcript-1)及 Mirt2水平在MI患者中升高，并在MI后24 h達到高峰，提示lncRNAs可能與炎癥調節相關，LPS誘導的Mirt2通過抑制NF-κB、MAPK通路及促進巨噬細胞向M2型極化調節炎癥細胞因子產生，LncRNA Mirt1及Mirt2水平上調均可減小MI面積，在維持心臟功能中發揮重要作用[72,73]。心肌細胞表達的miR-144、miR-146a是細胞保護型RNA，cy3標記的miR-144定位于梗死區和邊緣區，miR-144、miR-146a治療組通過減輕炎癥反應，減輕MI邊緣區纖維化及降低細胞凋亡顯著縮小MI面積，改善心功能[74,75]；環狀RNA(circRNA)是新型的lncRNA，在心臟再生調節中起作用[76]；NfixcircRNA(circNfix)在人、大鼠、小鼠成年心肌細胞中均過度表達，MI后，敲除circnfix基因可促進心肌細胞增殖、血管生成，抑制細胞凋亡，改善預后，而circnfix過表達可抑制心肌細胞增殖[77]。綜上所述，非專職的免疫細胞如心肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞可能通過免疫調節在MI區形成瘢痕組織，減輕MI邊緣區域纖維化，發揮縮小MI面積、提高心臟功能作用。

4 免疫調節結合再生療法

雖然免疫調節在恢復組織完整性中至關重要，但其可能僅抑制持續損傷，不能代替損傷或壞死組織，因此，免疫調節與再生療法相結合可能更有利于心功能恢復。間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)具有干細胞樣和免疫抑制特性，在細胞療法與免疫調節相結合研究中各受廣泛。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，左室功能不全患者經心內膜注射MSCs后可改善心臟功能、心室重構，并改善生活質量[78]。MI后14 d的MI微環境是骨髓MSCs誘導心臟成纖維細胞轉化為肌纖維母細胞的最佳微環境[79]。抑制circRNA Nfix可誘導成年小鼠MI后心肌再生[77]。G蛋白偶聯受體促性腺激素-2(latrophilin-2，Lphn2)作為心肌細胞新的表面標志物，在野生型胚胎干細胞的心臟分化中表達上升，在Lphn2敲除的胚胎干細胞心臟分化中則不表達，且心臟相關基因如編碼心臟發育的核心轉錄因子Gata4及Nkx2.5，一級心臟轉錄因子Tbx5、二級心臟轉錄因子Isl1及心肌細胞的結構蛋白cTnT均不表達；雜合子Lphn2敲除小鼠表現正常，而純合子Lphn2敲除小鼠胚胎死亡，且Lphn2是心肌細胞的獨特表面標記物，因此Lphn2可能在再生療法中發揮作用[80]。綜上所述，免疫調節結合再生療法可能MI治療中的新方向。

5 中醫藥

中藥復方源于中醫整體觀念及辨證論治理念，藥物協同作用于疾病，影響多種病理、生理變化途徑，從而調節證候表型至健康狀態。麝香保心丸可下調血清心肌纖維化指標Ⅰ型前膠原(PCⅠ)、Ⅱ型前膠原(PCⅡ)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏蛋白(LN)和透明質酸(HA)水平，降低心肌纖維化水平，阻止動脈粥樣硬化，通過調節巨噬細胞MMP-2表達和分泌維持已形成的粥樣斑塊穩定，調控中性粒細胞黏附分子CD11b、CD62L表達改善微循環障礙，有效緩解心絞痛癥狀及縮小MI面積，提示麝香保心丸可通過多靶點免疫調節改善缺血性心臟病情況，降低心肌纖維化水平，縮小MI面積[81,82]。通心絡可抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)誘導的DCs分化和成熟，抑制DCs分泌細胞因子IL-12和TNF-α，有效降低動脈粥樣硬化過程中免疫損傷程度，促進人單個核細胞來源的DC表型及功能成熟。通心絡可抑制TNF-α誘導的巨噬細胞增殖與遷移，抑制TNF-α誘導的小鼠炎癥反應，劑量依賴性降低血脂水平，抑制血清炎癥因子表達，減小斑塊面積，增強斑塊穩定性[83,84]。219例循證醫學研究結果顯示，通心絡可改善心肌血流灌注，縮小MI面積，改善心臟功能[85]。提示通心絡通過影響不同來源的DCs發揮免疫調節作用，其機制可能與抑制Hif-1α/TGF-β1/Smad2/CTGF信號通路抑制心肌纖維化、內皮-間質轉化、增加血管內皮細胞數量、減少間質細胞生成、保護血管結構和功能、抑制血管纖維化相關。腦心通可抑制心肌成纖維細胞增殖和膠原合成，促進膠原蛋白降解，抑制心肌纖維化，改善心肌重塑；通通過減少斑塊內DCs附著，抑制DCs成熟發揮抗動脈粥樣硬化作用。腦心通可下調缺血組織中中性粒細胞，巨噬細胞，炎癥因子表達發揮免疫調節作用，縮小小鼠MI面積，改善心臟功能[86-88]。提示腦心通可作用于多種免疫細胞發揮免疫調節作用，可能與抑制心肌成纖維細胞的增殖和膠原合成、促進膠原蛋白降解、抑制心肌纖維化相關。綜上所述，中醫藥可能通過營衛承、制、調、平的治療理念發揮免疫調節、扶正祛邪、治療疾病作用，在心血管疾病中通過同時調節多個病理環節恢復機體穩態。

6 展望

臨床前研究顯示通過免疫調節降低炎癥反應可有效縮小MI面積并預防不良的心室重構，但臨床效果不佳。MI后不同的病理環節、不同組織中免疫細胞間及與非免疫細胞的相互作用導致免疫調節復雜。疾病發生發展中未能充分了解細胞或因子發揮的雙重作用，及明顯的MI人群異質性，包括發病時間、遺傳學及代謝狀況等眾多因素。此外，臨床心臟保護策略是針對特定細胞因子或特定免疫細胞類型進行的單個成分干預，因此為提高療效，藥物干預時應考慮MI后不同時間點免疫細胞、免疫效應分子的作用，考慮多靶點、多環節如神經內分泌免疫共同調節，考慮發病特征、發病時間點及通過免疫調節結合再生療法等減緩或阻止病程發展，可能成為心血管疾病治療的新課題。