局限性前列腺癌診療進展

王東家 熊雷 陶欣 歐文 王勇 (1長春中醫藥大學，吉林 長春 13001；吉林省人民醫院)

前列腺癌作為男性生殖系統腫瘤，嚴重威脅著男性的健康。在不同地區和不同種族之間前列腺癌發病率存在差異，據統計大洋洲地區發病率高于亞洲及北非地區〔1～3〕。據2018年癌癥數據統計顯示，其居男性惡性腫瘤發病率首位，病死率居第二位〔4〕。前列腺癌多見于 60歲以上的男性，雖然前列腺癌的發病率在我國較低，但隨著人們壽命的延長，新發病例也必然增多，雖尚未有完整的前列腺癌統計數據，但在各大醫療中心診治的人數及相關文獻報道來看，發病率也在逐年上升，其中城市的發病率大于農村地區〔5,6〕。由于前列腺特異抗原(PSA)作為篩查前列腺癌的標志物特異性較低，一定程度上導致了醫療資源的浪費和病人經濟的損失。因此，發現特異性、敏感性高的相關腫瘤標志物、輔助檢查及療效確切的治療方法具有重要意義。本文就新發現的相關腫瘤標志物、輔助檢查及針對早期局限性前列腺癌的治療進展進行綜述。

1 腫瘤標志物

1.1p2PSA 由于PSA的局限性沒有從根本上解決，由此衍生出PSA的同源異構體p2PSA，其可在前列腺癌患者的血液中檢測到。Heidegger等〔7〕發現血液中 p2PSA含量顯著升高出現的時間，在確診前列腺癌約4年前就已出現。因此 p2PSA是理想的前列腺癌早期診斷指標。因p2PSA等相關指標尚未在臨床及循證醫學方面大規模論證,因此未被推廣。

1.2前列腺抗原(PCA)3 PCA3僅在前列腺癌細胞中高表達，而在正常前列腺細胞、增生組織及其他正常和腫瘤組織中不表達或僅少量表達，具有特異性，是一種非編碼長鏈 mRNA(lncRNA)。PCA3存在于前列腺癌患者的組織、血液、尿液中。Huang等〔8〕在前列腺癌和前列腺增生患者的穿刺組織中檢測出PCA3 的量前者顯著高于后者。Filella等〔9〕發現尿液中 PCA3的含量前列腺癌患者顯著高于非腫瘤患者，前列腺按摩前后兩組患者尿液中 PCA3的含量差異顯著，因此PCA3具有意義。

1.3TMPRSS2-ERG 融合基因 TMPRSS2基因與ERG 基因的重新排列稱TMPRSS2-ERG融合基因，該基因在前列腺癌中參與細胞增殖、分化、凋亡、組織血管生成等多個調節過程，主要存在于患者的尿液中。Merdan等〔10〕研究表明單獨標記檢驗TMPRSS2-ERG診斷前列腺癌，特異性較高，可避免前列腺的過度穿刺活檢，并發現該融合基因與前列腺癌的臨床分期有關，可用于前列腺癌危險等級的相關監測標志物，對評估患者的預后也有一定意義。

1.4hK2 hK是激肽釋放酶，有15種不同的亞型，其中hK2亞型的氨基酸序列與PSA同源性最高，在前列腺癌患者中高度表達。2013年的一項回顧性調查表明〔11〕，在局限性和進展性前列腺癌能力分辨方面，尤其是預測前列腺癌轉移能力，hK2優于 tPSA、 fPSA和 intactPSA hK2等指標。

1.5Spondin-2 前列腺癌患者的Spondin-2水平顯著高于健康人。研究表明Spondin-2比游離總抗原和總PSA具有更好的診斷性能，這種更高的準確性也存在于PSA正常的患者亞群中〔12〕。國內學者研究發現〔13〕，前列腺癌患者血清 Spondin-2含量升高，和骨轉移有一定關系。由于尚未在臨床及循證醫學方面大規模論證，因此未被推廣。

2 輔助檢查

2.1超聲成像技術

2.1.1超聲彈性成像 人體組織結構不同，彈性也不同，超聲彈性成像原理就是利用差異組織彈性系數的差別，鑒別腫瘤組織和正常組織。超聲彈性成像與直腸指檢相比，獲得的數據相比而言更加直接客觀，且不容易受操作者經驗的影響。Miyanaga 等〔14〕通過經直腸超聲彈性成像模式和經直腸二維超聲分別對29例前列腺癌患者進行檢查，超聲彈性成像陽性率約 93%，顯著超過經直腸超聲。超聲彈性成像結合穿刺活檢，能顯著增加前列腺癌活檢陽性率，可以有效減少穿刺針數〔15〕。

2.1.2超聲造影(CEUS) 前列腺癌灶新生血管大量出現，使前列腺病變部位灌注血流顯著增加，通過CEUS動態監測病灶組織的血流灌注特點，與前列腺炎、BPH等病血流灌注特點相辨別，從而提升確診前列腺癌的特異性。陽性病灶在CEUS上表現為高強化的“快進快出”特征，陰性的強化特征為環形、均勻、同步〔16〕。有研究顯示，CEUS得到的組織灌注時間-強度曲線，對評估前列腺癌侵襲性具有一定的指導作用〔17〕。

2.2以核素標記前列腺特異性膜抗原(PSMA)的PET-CT 68 Ga標記的PSMA PET-CT對微小轉移病灶檢出的靈敏性高于全身核素骨顯像和普通磁共振成像(MRI)檢查〔18〕。68 Ga-PSMA PET-CT檢查確診淋巴結轉移的敏感性顯著優于傳統影像學檢查手段〔19〕。在前列腺癌復發性癌灶檢出能力方面，當 PSA>10 ng/ml時，傳統的CT檢查和骨掃描能發現病灶，而PET-CT在 PSA>1 ng/ml時能發現病灶，最新的 PSMA PET-CT則在 PSA>0.2 ng/ml時，約45%的患者能提前發現微小病灶，敏感性顯著提升〔20〕。一項研究表明，應用PSMA PET-CT在中高危患者術前和術后管理分期與傳統分期相比，應用PSMA PET-CT檢出病灶額外轉移方面高于傳統手段，這些有額外轉移患者的診療方式由此改變〔21〕。

2.3MRI

2.3.1多參數磁共振(mpMRI) mpMRI 用于診斷前列腺癌，且逐漸被用于定位前列腺可疑病變區域，由此誕生 MRI 引導下前列腺穿刺活檢，大大提高了前列腺癌檢出率〔22〕。mpMRI 對于國際泌尿病理協會(ISUP)分級≥ 2的患者有較高的靈敏度，達到 91%〔22～24〕，對于 ISUP 分級≥3 靈敏度更是達到了 95%。但對于 ISUP 分級=1，mpMRI 并沒有明顯優勢。對于第一次行活檢的患者，指南不建議將mpMRI 作為初步篩查工具〔22〕。在穿刺之前，根據情況使用mpMRI提高臨床前列腺腺癌檢出率〔25〕。

2.3.2快速雙參數磁共振(fast bpMRI) 有研究〔26〕公布了fast bpMRI在診斷前列腺癌中的研究成果，fast bpMRI掃描時間較傳統 bpMRI縮短;研究結果顯示與 bpMRI和 mpMRI相比，fast bpMRI略提高了穿刺陽性率(均提高2%)，同時檢查費用較 mpMRI減少了54%，掃描速度更快。由于不需要注射造影劑，故可用于對造影劑過敏患者的檢測，也可更好地用于前列腺癌患者的篩查。

2.4穿刺活檢 超聲指引下的穿刺是目前最常用的方式，包括經直腸超聲指引下的經直腸的前列腺多點穿刺和經會陰的前列腺多點穿刺。Gordetsky等〔27〕和 Tombal等〔28〕研究得出了一致的結論：低危、中危前列腺癌在超聲或MRI指引下的前列腺定向穿刺在陽性率方面沒有顯著差別，而高危前列腺癌陽性率顯著提高。超聲和MRI結合指引下的前列腺多點靶向穿刺也是目前國內外的研究熱點，因二者結合在技術成面要求較高且費用昂貴，尚未在臨床形成規模展開。

3 治療

3.1觀察等待/主動監測治療 對于預期壽命短、低危前列腺癌(PSA 4～10 ng/ml，Gleason評分≤6，臨床分期≤T2a)患者，主動監測、等待提供一個很好的替代激進治療的方法〔29〕。

3.2根治性前列腺切除術 治療前列腺癌的術式經歷了開放手術(ORP)、腹腔鏡前列腺癌根治術(LRP)、機器人輔助前列腺癌根治術(RALRP)，手術時間不斷縮短，手術相關并發癥不斷克服,但勃起功能障礙、術后尿控差、切緣陽性等問題仍影響部分患者的生活質量，并給患者帶來巨大的心理負擔。Tewari 等〔30〕研究發現，在完成RALRP和ORP的學習曲線后，二者在手術時間上無顯著差別，但在出血、術后疼痛及住院時間方面RALRP優于ORP，且RALRP更有助于前列腺尖部的分離和減少切緣陽性率〔31〕。也有研究顯示RALRP可降低性神經的損傷〔30〕。Menon 等〔32〕認為在手術時間、出血量、術后疼痛、生化復發、術后尿控、性功能恢復方面及降低切緣陽性率方面RALRP優于ORP、LRP，而在降低切緣陽性率方面LRP低于RALRP，而高于ORP。有研究〔27〕報道了醫生經驗的增長能降低根治性前列腺切除術中的切緣陽性率；同時，改進醫療機構的設備、明確患者的腫瘤因素也是降低切緣陽性的措施。

3.3根治性放療 根治性放療較根治手術更為安全，且顯著降低了手術相關并發癥，效果確切。尤其調強適形放療(IMRT)和圖像引導放療技術(IGRT)的不斷發展，放療相關并發癥顯著降低，但有二次致癌風險。Nieder等〔33〕對243 082例局限性前列腺癌患者接受前列腺根治性切除術和根治性放療術的回顧性分析得出，放療患者患膀胱癌和直腸癌的概率顯著高于普通人群。對于前列腺癌患者放療后遲發性反應主要為腸功能障礙，尤其在治療后第1年更強烈〔29〕。

3.4冷凍治療 目前局限性前列腺癌冷凍治療作為一種實驗性治療方案，一般經直腸超聲指導，也有超聲聯合MRI融合影像指導或 MRI引導下采用經會陰穿刺途徑將冷凍消融針經會陰穿刺至前列腺相應部位。因其微創、可重復等特點有望作為前列腺癌治療的新方法〔34〕。

3.5粒子植入 植入放射性粒子，由于效果確切、并發癥少、創傷小等已作為早期局限性前列腺癌的首選醫療手段〔35～37〕。粒子植入術經過一百多年的發展，術式多變，目前標準術式為Holm等〔38〕首創的經直腸超聲指引下的經會陰部沿身體長軸穿刺前列腺進行粒子植入的術式。2012年Huang等〔39〕在粒子植入治療頭頸部腫瘤時開始使用個體化模板引導。經過論證，粒子植入在3D打印模板指引下術前術后劑量參數基本無變化〔40〕，該術式采用計算機設計穿刺針道，準確避開了血管、神經、直腸等器官，可以精準的將粒子植入腫瘤部位，避免了組織器官的損傷。

3.6不可逆電穿孔消融(IRE) IRE應用微小消融電極在腫瘤范圍內釋放高電壓低頻率脈沖，在細胞膜上造成不可逆的孔隙，使得細胞內外物質自由移動，從而導致細胞內外物質紊亂，改變滲透壓，進而導致細胞死亡的消融辦法〔41〕。研究表明，IRE對主要神經、血管、尿道、直腸等都沒有毀傷，因此消融的范圍不會被局限，是一種很有發展潛力的方法〔42〕。

3.7高強度聚焦超聲(HIFU) HIFU治療性超聲可分為低強度(0.125～3.000 W/cm2)和高強度(>5 W/cm2)兩大類。低強度剌激可以加速藥物透過皮膚等正常生理反應。高強度超聲以聚焦的方法傳送，選擇性地毀壞組織〔43〕。損傷組織的主要原理是慣性空化和機械能轉化為熱能。在接受HIFU過程中，溫度一般高于80℃，即便暴露時間很短，細胞也會滅亡；與此同時在慣性空化的作用下，微泡破裂能大量釋放，細胞在機械應力和熱損傷方式的作用下壞死〔44〕。研究顯示，HIFU治療后的生存率與根治性前列腺切除術相比沒有明顯不同〔45〕。

3.8光動力學治療(PDT) PDT原理是在給光敏藥物后，通過相應波長的光激活藥物形成活性氧，破壞細胞及細胞器的膜結構，進而啟動蛋白激酶連鎖式反應，最終使細胞壞死。光敏藥物在體內激活后，從體內清除常需時間較長，其常在皮膚表層中聚積，所以患者需要躲避陽光照射〔46〕。有學者認為，低危前列腺癌、估計壽命大于10年、身體狀況不能耐受手術、經放療后局部復發的患者〔47〕可接受PDT。患者經PDT治療6 w后血清PSA下降20%～70%，同時也沒有相關并發癥出現〔48〕。

綜上，我國前列腺癌的發病率、診斷率、死亡率呈升高趨勢，因此早期診療對患者的預后至關重要。目前診斷前列腺癌的腫瘤標志物、輔助檢查多種多樣，但單一的腫瘤標志物、輔助檢查還不足以確診早期前列腺癌，因此發現敏感性、特異性高的腫瘤標志物、輔助檢查是診斷前列腺癌的發展趨勢，同時應注意多種標志物的聯合應用。早期局限性前列腺癌的治療方式有多種，且各有利弊，至于選擇何種治療手段應根據患者的身體狀況、是否對患者受益、患者是否優先考慮生活質量等選擇對患者有益的單一或聯合治療方式。