促性腺激素釋放激素激動劑對保留卵巢根治術(shù)患者卵巢功能的影響*

馬姣榮，劉成云

陜西省榆林市中醫(yī)醫(yī)院(榆林 719000)

宮頸癌是臨床常見惡性腫瘤，近些年來，宮頸癌發(fā)病率日漸年輕化，隨著宮頸癌三階梯診斷技術(shù)的普及，使早期宮頸癌發(fā)生率日漸增加，而腹腔鏡、放化療等醫(yī)療水平的應用及發(fā)展，使早期宮頸癌治愈率明顯提升，此時早期宮頸癌人性化治療理念的提出，多數(shù)患者希望保留卵巢功能[1]。但對保留卵巢根治術(shù)患者，在放化療期間必定會嚴重損害卵巢功能，使卵巢分泌、生育能力下降，生活質(zhì)量降低[2]。因此保護保留卵巢根治術(shù)患者卵巢功能，減輕卵巢損害則十分必要。促性腺激素釋放激素(GnRH)是由下丘腦分泌，刺激或抑制垂體促性腺激素分泌途徑，而GnRH類似物可直接作用腫瘤組織，促使細胞凋亡。故有學者[3]提出，對保留卵巢根治術(shù)患者采取GnRH激動劑輔助治療，可保護患者卵巢功能。但臨床對其研究鮮有報道。筆者根據(jù)該研究，對保留卵巢根治術(shù)患者采取GnRH激動劑治療，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究符合醫(yī)學倫理委員會審批標準。選取我院2016年6月至2018年6月期間收治的150例早期宮頸癌患者，按信封法分為兩組，對照組75例，年齡25～40歲，平均(32.73±2.64)歲；鱗癌53例，腺癌16例；腺鱗癌6例；腫瘤分期：ⅠA2期8例，ⅠB1期41例，ⅠB2期12例，ⅡA1期10例，ⅡA2期4例；觀察組75例，年齡25～40歲，平均(33.51±2.58)歲；鱗癌55例，腺癌15例，腺鱗癌5例；腫瘤分期：ⅠA2期10例，ⅠB1期40例，ⅠB2期15例，ⅡA1期8例，ⅡA2期2例；兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：①患者平素月經(jīng)周期正常；②無月經(jīng)量多、月經(jīng)期延長等異常癥狀；③患者均被確診為早期宮頸癌，臨床分期屬于ⅠA～ⅡA期；④腫瘤直徑<4 cm；⑤患者對研究知情，自愿簽署同意書。排除標準：①卵巢外觀異常；②存在乳腺癌病史、卵巢癌家族史；③拒絕參與保留卵巢癌根治術(shù)，害怕卵巢轉(zhuǎn)移；④嚴重肝腎不全、自身免疫系統(tǒng)性疾病者；⑤臨床資料不全者；⑥中途退出研究者。

2 治療方法 兩組患者均采取保留卵巢根治術(shù)，根據(jù)疾病分期行廣泛子宮切除術(shù)或次廣泛子宮切除術(shù)，聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，以雙側(cè)卵巢移位術(shù)；術(shù)中必要時行腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣?；颊咝g(shù)后接受的PT化療方案，共4個周期；紫杉醇(國藥準字H20053

622)135～175 mg/m2，順鉑(國藥準字H37021356)20 mg/m2，第1～5天靜脈滴注，21 d為一個周期，共計4個周期。觀察組患者在PT化療前2周，取GnRH激動劑(國藥準字J20160052 )3.6 mg，皮下注射，每隔4周注射一次，連續(xù)注射4～6次，至化療結(jié)束。

3 觀察指標 ①觀察兩組化療前及化療結(jié)束后6個月檢測卵巢功能，基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)雌激素(bE2)、血清抗菌勒管激素(AMH)及基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(bAFC)；②采用女性絕經(jīng)期自測表(改良Kupperman評分)[4]評價生活質(zhì)量，該量表總有13個基本癥狀，按癥狀嚴重程度分為0～3分，該量表總分為各癥狀得分之和，重度：評分>30分，中度16～30分，輕度：6～15分；正常：<6分；評分越高，患者生活質(zhì)量越差；③采用Olson婚姻質(zhì)量問卷(ENRICH)[5]評價患者日常生活主觀感受，包括過分理想化、婚姻滿意度、性格相融性、夫妻交流、解決沖突的方式、經(jīng)濟安排、業(yè)余活動、性生活、子女和婚姻、與親友的關(guān)系、角色平等性及信仰等指標，該量表總124個條目，每個條目計1～5分，評分越高，日常生活主觀感受越好。

結(jié) 果

1 兩組化療前后卵巢功能比較 兩組化療前卵巢功能各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組化療后bFSH增加，bE2、AMH、bAFC下降，較治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但觀察組化療后bFSH、bE2水平低于對照組，AMH、bAFC高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組化療前后卵巢功能比較

2 兩組化療前后生活質(zhì)量改良Kupperman評分比較 兩組化療前生活質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組化療后生活質(zhì)量改良Kupperman評分有所增加，但觀察組化療后改良Kupperman評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組化療前后生活質(zhì)量改良Kupperman評分比較(分)

3 兩組化療前后日常生活主觀感受ENRICH評分比較 兩組化療前日常生活主觀感受ENRICH評分比較無差異(P>0.05)；兩組化療后日常生活主觀感ENRICH評分有所下降，但觀察組化療后日常生活主觀感受ENRICH評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組化療前后日常生活主觀感受ENRICH評分比較(分)

討 論

保留卵巢根治術(shù)是當前治療早期乳腺癌的有效手段，隨著患者對生存質(zhì)量要求日漸提高，使保留卵巢根治術(shù)成為當前臨床研究重點問題。卵巢是女性重要組織器官，承擔著延續(xù)生命及承擔生育能力的主要功能，并存在著內(nèi)分泌等多種女性分泌生理功能。王艷[6]報道，保留卵巢根治術(shù)后改良Kupperman評分(10±6.3)分低于不保留卵巢的宮頸癌根治術(shù)患者的(45±7.5)分，差異有統(tǒng)計學意義。王娜[7]研究中，保留生育功能患者3例復發(fā)，5例孕育成功并分娩；與卵巢根治術(shù)相比隨訪期間生存率比較無差異。多研究證實，保留卵巢根治術(shù)能夠使患者獲益，提高術(shù)后生存質(zhì)量，具有較高的可行性。但保留卵巢患者術(shù)后多需輔助化療方案，促使腫瘤細胞凋亡，延長患者生存時間，提高生存率。但患者在化療期間，化療藥物會嚴重損害女性卵巢功能，致生育能力下降；另外化療藥物會造成卵巢功能早衰，出現(xiàn)卵巢不可逆性損傷，卵泡數(shù)目減少，造成卵巢組織纖維化[8]。因此聯(lián)合保護卵巢功能藥物，糾正卵巢功能障礙則十分必要。

GnRH是由人體下丘腦分泌，對促性腺激素的分泌起到相應的刺激或抑制作用，促性腺激素時是胚胎工程重要途徑，具有促排卵、提高胚胎成功率作用。因此有學者[9]觀察，初潮前女性卵巢功能受損程度較低，若是模擬卵巢初潮前內(nèi)分泌功能，可達到保護卵巢功能的目的。GnRH激動劑保護卵巢功能作用機制，可能是通過增加AMH分泌，減少動情次數(shù)，延長動情周期時間，增加原始卵泡率及竇前卵泡率，以此保護卵巢功能[10]；同時GnRH激動劑可降低機體雌激素表達，適當抑制卵巢功能，使原始卵泡處于靜止狀態(tài)，避免化療藥物損害卵巢功能，起到保護卵巢功能的目的[11]；此外GnRH激動劑與垂體前葉的GnRH受體相結(jié)合，可促使GnRH釋放，加快性腺激素分泌特異性激素，加強卵子發(fā)育成熟度[12]；同時大量注入GnRH激動劑，可減少垂體前葉的GnRH受體，抑制卵巢激素與雌激素、孕激素相合成，降低原始卵泡的募集及成熟度，降低卵巢對細胞毒性藥物的敏感度[13-14]。

本組研究中，觀察組化療后bFSH、bE2水平低于對照組，AMH、bAFC高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，保留卵巢根治術(shù)患者化療期間輔助GnRH激動劑治療，化療結(jié)束后患者bFSH、bE2下降，而AMH、bAFC增加，說明患者用藥后卵巢維持絕經(jīng)水平，減輕化療藥物的損害，達到保護卵巢的目的，且未明顯影響患者卵巢數(shù)目，而且GnRH激動劑屬于可逆性卵巢抑制藥物，在停藥后即可恢復正常，以此能維持較高的卵巢儲備功能，與萬妮婭等[15]研究報道相一致。另外在患者生活質(zhì)量及日常生活感受方面，觀察組化療后改良Kupperman評分(13.51±2.47)分低于對照組的(21.80±2.51)分，ENRICH評分(318.94±58.53)分高于對照組的(245.61±55.28)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究提示，保留卵巢根治術(shù)患者在化療期間輔以GnRH激動劑治療，可預防卵巢功能纖維化，減輕卵巢障礙程度，維持穩(wěn)定的卵巢功能，以此能顯著改善患者生活質(zhì)量，減輕對日常生活的負面影響。

綜上所述，早期宮頸癌患者行保留卵巢根治術(shù)治療，聯(lián)合GnRH激動劑可保留患者卵巢儲備功能，同時能夠改善患者生活質(zhì)量，提高日常生活主觀感受質(zhì)量。