碘對比劑誘導急性腎損傷研究進展

任 克，王永芳

(1.廈門大學附屬翔安醫院放射科，福建 廈門 361000；2.山西醫科大學第一醫院影像科，山西 太原 030001)

隨著影像設備及介入診療技術的迅速發展，碘對比劑誘導的造影后急性腎損傷(post contrast-induced acute kidney injury, PC-AKI)已成為注射含碘對比劑后的嚴重并發癥之一[1]。發病率為3.70%～20.00%[2]，并與腎功能密切相關。盡管PC-AKI的發病特征為注入碘對比劑后1～3天內出現急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)，可于1～3周恢復，較少需要腎透析處理[3]，但仍有報道[4]稱PC-AKI可致長期不良臨床結局，甚至發展成慢性腎病(chronic kidney disease， CKD)。本文對碘PC-AKI研究進展進行綜述。

1 PC-AKI的定義

針對PC-AKI定義存在爭議，給早期發現、診斷及治療PC-AK及準確評估發病率造成一定困難[2]。目前對比劑安全委員會定義PC-AKI為注射碘對比劑后3天內血清肌酐升高超過0.30 mg/dl，或高于基線水平1.50～1.90倍以上[3]，且無法以其他原因解釋的AKI[5]。由于血肌酐水平變化存在滯后性，尋找能夠更早期監測腎功能異常的指標具有重要臨床價值。有研究[6]稱中性粒細胞相關載脂蛋白酶、胱抑素C、白細胞介素-18(interleukin-18， IL-18)、肝型脂肪酸結合蛋白可用于早期監測PC-AKI。近期研究[7]發現組織金屬蛋白酶抑制劑-2和胰島素樣生長因子結合蛋白7可作為PC-AKI的早期標志物，且二者均具有腎臟保護作用。

目前對于腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)預測PC-AKI的時間窗尚存在爭議。對比劑安全委員會[3]對AKI、CKD急性發作、其他疾病出現的AKI建議靜脈注射碘對比劑前1周內測量GFR；對CKD且腎功能穩定患者可于3個月內監測GFR；但對突然發生的AKI，GFR監測的最佳時間窗為發病1～2天。評估注射碘對比劑后GFR與PC-AKI風險時，對于靜脈注射或動脈注射且腎臟有二次碘對比劑接觸、有效GFR(eGFR)<30.00 ml/(min·1.73 m2)者需采取預防措施，而對在重癥監護室或接受動脈內給藥且為首次通過者，建議發現GFR<45 ml/(min·1.73 m2)時應采取預防措施[3]。

2 PC-AKI發病機制

目前PC-AKI發病機制尚未完全明確。碘對比劑引起AKI與多種因素有關，可能包括腎臟血流動力學改變及腎臟低氧、低灌注、氧化應激、炎癥、細胞損傷和碘對比劑造成的腎小管直接毒性作用等。

碘對比劑可致腎組織細胞缺氧，誘發氧化應激反應及線粒體功能障礙，加之碘對比劑毒性作用誘導腎小管凋亡，加速疾病進展[8]。缺氧、氧化應激以及缺氧誘導的氧化應激反應中的哪一項是最初誘發PC-AKI的原因尚不明確，但其共同作用機制均為引起下游信號通路激活，導致細胞凋亡、細胞膜受損、細胞內Ca2+釋放，激活促凋亡未折疊蛋白反應，降低腺苷三磷酸(adenosine triphosphate， ATP)水平，從而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3 kinase, PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(serine/threonine protein kinase, AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號通路，最終激活凋亡途徑[6]。目前認為線粒體和細胞膜受損可能是碘對比劑發揮毒性作用的主要機制，但細胞膜受損是否由對比劑釋放碘離子所致尚存在爭議。

3 PC-AKI的演變

PC-AKI與CKD關系密切[9]。臨床普遍認為PC-AKI病程較短，但文獻[4]報道PC-AKI患者注射對比劑后3個月腎功能方可恢復或接近基線水平。另有研究[10]報道，兒童于體外循環心臟手術后可出現AKI，其尿液中腎損傷生物標志物IL-18、腎小管損傷分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)可持續升高達7年之久，而這些標志物可能是慢性腎損傷的敏感標志物。一項前瞻性隨機試驗[11]結果表明，采取干預措施可降低PC-AKI的發病率及遠期不良反應。在首次住院發生AKI患者中，1/3可能會反復發生AKI；而每經歷一次AKI，患者發生CKD的風險將增加1倍[12]。

4 監測PC-AKI

功能MRI(functional MRI, fMRI)技術的發展，使得全面、無創且較臨床標志物更早診斷PC-AKI成為可能。本課題組前期采用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent imaging, BOLD)技術半定量檢測碘對比劑注射后腎臟氧代謝[13]，以體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)技術觀察PC-AKI大白兔組織水分子擴散及毛細血管灌注擴散情況[14]，以彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)觀察PC-AKI的水分子擴散方向性[15]。目前動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)成像定量檢測PC-AKI血流灌注的研究較少，而擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI)主要用于中樞神經系統，用于PC-AKI的研究較罕見。

5 PC-AKI防治措施

目前尚無有效手段可防治PC-AKI，水化治療效果比較公認，而對通過靜脈或經口服水化尚無定論[16]。對口服水化患者很難進行監制，尚無證據證明口服水化較靜脈水化更有優勢。對比劑安全委員會不建議將口服水化作為唯一的預防策略，而建議聯合應用2種方式促進對比劑排出[17]。對于應在注入碘對比劑前或其后應用水化也缺少有效證據。對比劑安全委員會建議，當靜脈和動脈內注入碘對比劑、有腎臟二次通過時，在注入碘對比劑之前，短時平衡液水化同時聯合傳統生理鹽水水化為有效方法；動脈內注入碘對比劑、腎臟首次通過時，于注入碘對比劑前后給予平衡液或生理鹽水均有效[17]。一項隨機對照試驗[18]研究表明，對伴有心臟病的PC-AKI患者應給予生理鹽水水化、控制尿流量以維持正常血容量和避免水化過度，較常規單純水化方案更為有效。

對PC-AKI有預防作用的藥物包括抗氧化劑和血管擴張劑，而其是否有治療作用尚無定論。抗氧化劑包括他汀類藥物、維生素C和N-乙酰半胱氨酸等，血管擴張劑包括氨茶堿、多巴胺等。聯合水化和N-乙酰半胱氨酸藥物可治療PC-AKI[19]。短期使用高劑量他汀類藥物治療者PC-AKI發病率低于接受較低劑量治療者[20]；而對腎移植患者，他汀類藥物可降低PC-AKI發病率，但并未降低患者死亡率。盡管他汀類藥物在干預PC-AKI取得了一定積極效果，但對比劑使用指南并未將之列入其中，主要原因是研究對象多為心臟病患者，且他汀類藥物種類眾多。目前少數文獻[21]顯示維生素C對 CKD患者使用碘對比劑有保護作用。

6 PC-AKI新防治靶點及研究進展

沉默接合型信息調節因子2同源蛋白1(silent information regulator l, SIRT1)是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸蛋白依賴的去乙酰化酶類，具有抗氧化應激、抗細胞凋亡、抗炎癥反應和保護線粒體功能等作用，其與PC-AKI的關系是目前的研究熱點。腎臟細胞線粒體功能受損是影響PC-AKI的重要因素，而線粒體功能障礙是引起細胞凋亡的主要原因。深入研究線粒體功能障礙在PC-AKI發生、發展中的作用，可為闡明腎臟疾病的發病機制及其臨床防治提供新思路[22]。

細胞缺氧是PC-AKI的重要發病機制，而缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)作為缺氧適應性反應關鍵性轉錄因子，通過激活其下游的基因表達參與AKI。研究[23]表明，HIF-1α主要在腎小管上皮細胞核表達；AKI腎缺氧時，抑制HIF-1α泛素化，導致HIF-1α不能被降解，增多的HIF-1α與HIF-1β結合形成HIF-1，促進低氧反應元件轉錄。但也有觀點認為嚴重缺氧條件下或缺氧早期階段HIF-1與p53相互作用而誘導凋亡。HIF-1α作為靶點參與PC-AKI的發生發展，今后或將循此方向開展深入研究。

作為一門新興的組學技術，代謝組學繼基因組學和蛋白組學之后發展而來，是系統生物學的組成部分。目前對PC-AKI缺少可提前預測的標志物和有效治療藥物，而代謝組學可用于進行早期診斷和治療PC-AKI，為臨床精準管理PC-AKI提供科學依據。在缺血再灌注腎損傷動物模型中，煙酰胺含量降低與腎臟損傷關系密切，提高煙酰胺含量可保護腎臟[24]。DALILI等[25]研究表明氨基酸代謝改變可作為腎臟易損傷的標志，特別是苯丙氨酸代謝途徑失調可用于預測患者對比劑注入后是否易發生PC-AKI。

綜上所述，盡管已提出多種新的生化指標用于預測PC-AKI，但目前尚無穩定的可用于特異性診斷者。聯合應用多個生化指標并采用fMRI可用于監測PC-AKI，對指導臨床治療及判斷預后有重要價值。通過研究PC-AKI發病機制尋找可預防PC-AKI的新靶點及應用代謝組學是未來的研究方向。