痛的解析

尤迪吉特·巴塔查爾吉

哈佛醫學院和麻省總醫院的神經科學家維塔利·納帕多對大腦認知疼痛的方式進行研究，他利用腦電圖追蹤腰部慢性痛癥患者的腦電波模式。

接受手術時，布倫特·鮑爾依靠名為“雪世界”的虛擬現實游戲鎮痛。西雅圖華盛頓大學醫學院港景醫療中心的創傷骨科手術師禮薩·弗魯薩巴蒂正在測試游戲的效果，該游戲由華盛頓大學的虛擬現實止痛學先驅亨特·霍夫曼開發。鮑爾從三樓摔下，包括骨盆在內多處骨折。他在沒有虛擬現實技術輔助的情況下移除了一根固定用的骨釘。“真夠刺激的。”他說。另一根骨釘在打虛擬游戲時移除。“這是一種非常愉快的轉移注意力方式，”他說，“疼痛減輕不少。”鮑爾參與的是依靠虛擬現實技術替代全身麻醉的研究，目的是減少全麻的費用和風險。

越南楊辛山國家公園，生物醫學家、國家地理學會探險家佐爾坦·塔卡克斯找到一只毒蝎子，它在紫外線下發出藍光。塔卡克斯從世界各地收集毒液，希望能找出新型止痛藥素，因為現存阿片類止痛劑的有效替代品十分稀缺。毒液已經促成一項顯著的成功：科學家用世界最毒動物之一雞心螺制成藥品，治療慢性疼痛。

三十余年前，湯姆·諾里斯與癌癥奮戰時，在腹股溝和左髖部接受了放射性治療。腫瘤得到根治，未再復發。但他從此落下了從髖部牽扯到脊椎和后頸的尖銳灼痛。

諾里斯現年七十歲，從那時起直到現在，痛苦從未間斷一天。在美國空軍的飛機維護生涯因之告終。痛楚形影不離，拐杖也隨身攜帶。嚴重起來，極度的疼痛讓他只能臥床不起。即使在最好的狀態，疼痛也會嚴重影響他的行動，對連倒垃圾這種最簡單的家務活也無能為力。有時痛苦排山倒海，連呼吸都變得吃力，他說：“感覺自己正溺水而死。”

在洛杉磯郊區的家里，諾里斯躺在長椅軟墊上接受采訪，這樣就能在坐姿與平躺之間切換。他身材高大，態度溫和，已經慣于用平靜的面孔掩藏痛苦。我從未見他觸痛畏縮。當痛苦尤劇時，結發31年的妻子瑪麗安娜說，能通過他眼神中的一絲呆滯有所察覺。

疼痛纏身后，諾里斯通過宣之于眾尋求慰籍。他成為慢性疼痛癥患者的代言人，并組建了互助群體。在三十年間持續搜尋鎮痛途徑。他曾多年服用芬太尼——一種強效阿片類止痛劑，形容其“像厚毯子一樣”覆蓋痛楚，但讓自己“基本上長臥不起、精神恍惚”。此外試過的針灸還有些療效，至于蜂蜇、磁療、信仰療法就沒什么作用了。他現在采取物理治療增強活動能力，并通過脊柱注射激素，緩和灼痛的神經。

在美國，有近五千萬人和諾里斯一樣生活在慢性疼痛之中，在全世界則有更多。其成因多樣，包括癌癥、糖尿病、神經病癥和其他病痛。這些患者都承受著共同的折磨：或間歇、或恒久的干擾生活的生理痛楚。不少癌癥患者在接受化療后產生了嚴重、持續的疼痛，因而放棄治療，寧愿以死解脫。

蘇格蘭女子喬·卡梅倫接受手部關節炎手術時，麻醉師發現她毫無痛感，遂將她推薦給遺傳學家，后者發現她身上存在兩種罕見的基因突變。科學家通過考察那些可以減輕或加劇痛感的突變，研究疼痛的傳遞方式。

電泳結果顯示了卡梅倫（1）和其子（3）DNA中導致對疼痛不敏感的的基因突變，但在其母（2）和其女（4）身上卻不存在。

近年來，慢性病痛造成的問題愈加顯著。醫生們從20世紀90年代后期開始使用羥考酮等阿片類處方藥劑，治療頑固性疼痛，從此數以萬計的美國人因之上癮，因為這些藥物不僅能止痛，還可帶來快感。

但即使在副作用日趨明顯的情況下，對阿片止痛的依賴仍在持續，部分原因是少有可以替代的療法。過去幾十年間都沒有出現過引導潮流的新型止痛藥。

對阿片類鎮痛劑（這類藥本來是用于暫時治療急性疼痛的）的濫用在美國瘋狂蔓延。根據全美藥物使用與健康調查的估計，2017年有170萬人患有因醫生處方阿片類藥物導致的藥物濫用失調癥。在美國，每天都有約130人死于阿片類藥物服用過量——導致這一殘酷數字的罪魁既包括處方鎮痛藥，也含有海洛因一類的毒品。

因而對疼痛生物學原理的探索和治療慢性疼痛更有效方式的追尋變得更加緊迫。研究人員對疼痛的信號是如何通過感覺神經傳入大腦、大腦又是如何認知痛感的過程進行了詳細探索，并取得顯著進步。科學家們也在揭示某些特定基因在調控疼痛中所扮演的角色，有助于解釋不同的人對疼痛的感知和忍耐度為何如此天差地別。

科研成果正快速改變著醫生和學者看待疼痛的視角——尤其是綿延三個月以上的慢性疼痛。醫藥學界傳統上將疼痛看作受傷或生病的后果，屬于次發癥狀。但事實是，在很多病人當中，由創傷或疾病引發的痛感在病因消除后還會長期存在。在這類情況下，疼痛本身成了一種病。

我們的希望是，抱著這種認知，再加上穩步增進對疼痛的了解，能夠研發出慢性疼痛的新療法，包括替代阿片的非致癮性藥物。諾里斯和其他患者都對這樣的突破翹首以待。

與此同時，研究人員也在測試有望成功的其他替代舉措，包括通過弱電流刺激大腦，改變其對疼痛的感知，以及利用人體固有的潛能自愈疼痛。

波士頓兒童醫院的神經生物學家克利福德·伍爾夫研究疼痛已逾四十載，他認為非要等到痛苦造成“社會災難”后才能得到科學與醫學界的重視，的確是個悲劇，但其對疼痛研究的促進也讓人看到一線希望。“我認為在未來幾年中，對疼痛的理解有望突飛猛進，”他說，“那必將助力新療法的誕生。”

感知疼痛的能力是大自然賦予人類和其他動物的饋贈之一。沒有這種能力，我們就不會在觸及滾燙的爐子時自動縮手，或是懂得避免光腳走上玻璃碎渣。這些舉動都是由對疼痛的即時感受或記憶中的疼痛經驗而促成，有助于我們將遭受身體損傷的風險降到最小。我們因進化而感痛，只因這種感覺能形成警報系統，是自我保護的關鍵。

這一防御系統中的哨兵是一組名為傷害感受器的特殊感覺神經元，分布在脊椎附近，其纖維伸入皮膚、肺部、腹部，以及身體其他各部位。它們裝備完善，能感知各種有害刺激：刀割、蠟燙、酸蝕，等等。當傷害感受器察覺到其中任何一種威脅時，就會向脊髓發送電信號，使其通過其他神經元將信息遞與大腦。大腦皮層中較高級的神經元作為這一“上行疼痛路線”的終點，將接收到的信息譯釋為痛感認知。

確定疼痛后，大腦會試圖將其抵消。腦中的神經網絡發出電信號，傳下脊髓，沿著“下行疼痛路線”，激發內啡肽及其他天然阿片類物質的釋放。這些生化物質抑制上行疼痛信號的傳導，能有效降低感受到的疼痛程度。

伍爾夫在20世紀80年代開始這一領域的研究時，科學家就已經粗略描繪了上行與下行疼痛路線的基本雛形。這位言語輕柔、眼含善意的學者，攻讀醫學學位時被自己在外科手術區目睹的病人慘況所震驚。

“很明顯所有患者都承受著強烈疼痛的折磨。”他說。伍爾夫覺得高級住院醫師對病人的訴苦幾乎懷著憎惡。 “我問醫生：‘你為什么不采取措施呢？”伍爾夫回憶說，“醫生答道：‘還能怎樣？他們剛做了手術。等等就好了。”

“疼痛是被醫學界輕忽的問題，到了十分嚴重的程度，只因為當時不存在安全有效的干預方式。”伍爾夫說。這一認識激發了他了解疼痛屬性的愿望。

他開始以老鼠為模型，研究疼痛傳導的方式。在實驗中，伍爾夫記錄下老鼠脊髓中神經元對短暫皮膚熱刺激的反應。

疼痛是被醫學界輕忽的問題，到了十分嚴重的程度，只因為當時不存在安全有效的干預方式。”——波士頓兒童醫院神經生物學家克利福德·伍爾夫

正如預期，他觀察到神經元在接到傷害感受器的信號時產生強烈反應。意料之外的是，在皮膚數次受到加熱而紅腫后，脊髓中的神經元變得高度敏感，僅僅在受傷區域附近輕觸就能激起劇烈反應。

這表明，皮膚受到的損傷令中樞神經系統變得過于敏感，導致脊髓中的神經元即使在外圍神經發出無害信號時，也向大腦傳送疼痛訊息。隨后的其他學者證實了這種叫做“中樞敏化”的現象也同樣出現在人體，并會引發各類疼痛，例如在被割傷或燒傷區域附近的輕微觸動也會引發疼痛。

伍爾夫系列研究得出的一個令人驚異的結論是，疼痛可以在沒造成損傷的情況下產生。這對于一些醫生的觀點是一種挑戰，他們認為那些抱怨疼痛、身上卻找不出明顯病理成因的人可能是在出于各種原因說謊，也許是為了騙取他們身體本不需要的止痛藥，或是尋求同情關注。

疼痛傳導系統能在身體損傷發生后變得極度敏感——正如發生在實驗老鼠身上的——也可以無緣無故地發作失常，或是在傷害痊愈許久后還處于高敏狀態，這就是神經性疼痛、纖維肌痛、腸易激綜合征以及一些其他病癥患者的病理。他們的疼痛不是癥狀，這種疼痛本身就是一種疾病——是由出了故障的神經系統引發的。

目前，伍爾夫及同事正利用實驗室培養干細胞技術的進展，創造出包括傷害感受器在內的各種不同的人類神經元。這一技術突破讓他們得以進行前所未有的細致研究，鎖定讓神經元變得“病態敏感”并自發做出應激反應的原因。

伍爾夫等人用實驗室培植的傷害感受器研究化療藥品造成神經性疼痛的原因。當傷害感受器接觸這些藥品時，就變得更易于觸發，并開始退化，這可能就是促成40%的化療患者都會遭受神經病變的原因。

在伍爾夫等人進一步揭示疼痛傳遞原理的同時，其他科學家還發現，疼痛信號只是大腦認知痛感過程中起作用的因素之一。疼痛是一種復雜的主觀性現象，大腦的反應因人而異。疼痛信號被譯釋為疼痛感覺的過程受到本人感情狀態的影響，在不同情境下察覺疼痛，其對人所產生的感覺也會不同，例如在劇烈鍛煉運動之后所感受到的爽快酸痛，或是舌頭受到刺痛刑罰后反而想要再來一份辣食，都是明顯力證。

“在接收信號后，人體具有對其進行不同處理的奇異能力。”牛津大學神經科學家伊雷妮·特蕾西說。

特蕾西善于溝通，快語如珠，將職業生涯大部分時間花在解讀傷害與疼痛之間的神秘聯系上。“兩者之間絕非線性相關，在許多因素的影響下結果天差地別，可減輕、可加重、可迥異。”

病人與醫生之間的關系可影響其感覺到的疼痛程度，納帕多說，“但我們并不了解其原因。”為探索這一現象，納帕多用兩臺功能性磁共振造影儀同時記錄一位針灸醫生和一位病人的腦部活動。兩人之間通過視頻交流（左側屏幕），與此同時，病人接受對實驗生成的疼痛的治療。針灸師通過遙控操作接在病人腿上的電子針灸儀緩解其疼痛。右側屏幕顯示的是病人腦部活動的功能性磁共振造影圖像。

通過對實驗室培養皿中的神經元進行研究，韋克斯曼等人證明了以上所述就是科斯塔一類病人SCN9A基因突變致病的原理。“我們在傳導痛感的神經元上打開通道，它們的速度立刻從本該‘嗒-嗒-嗒變成‘嘩嘩嘩嘩。”韋克斯曼說，形容的是不受阻礙的鈉離子流入細胞導致的過度活躍。在這類患者身上，這種缺陷令傷害感受器不停地以疼痛信息對大腦狂轟濫炸。

人們發現Nav1.7蛋白能夠向傷害感受器的疼痛信息敞開或關閉閘門之后，對于那些致力于研發擺脫阿片上癮作用的新型止痛藥的研究人員來說，Nav1.7這種通道成為極具吸引力的研究目標。阿片類藥物的鎮痛方式是與神經細胞表面的蛋白μ型阿片受體結合，μ型阿片受體繼而與細胞內部的蛋白交流。其中一些蛋白的作用能降低痛感，而受體與其他蛋白的互動則會促發愉悅的感受。人體對這些藥物產生耐受性，導致形成快感所需的劑量越來越大，就會成癮。

由于Nav1.7蛋白僅存在于傷害感知神經元中，能夠有選擇性地關閉其通道的藥物就可能成為有效的止痛劑。其已知唯一副作用是會失去嗅覺。同樣地，存在這種突變的人群也沒有嗅覺。現存的局部麻醉藥，例如利多卡因，會不加區別地阻斷人體中的九種鈉離子通道，包括數種在大腦功能中起關鍵作用的，這就是醫生必須限制這類麻醉劑的使用，而僅應用于暫時釋痛的原因。制藥公司正在尋找能夠只關閉Nav1.7而不閉塞其他鈉離子通道的化合物，但尚未成功。

即便如此，韋克斯曼仍然樂觀地相信科學研究終將促使更好藥劑的誕生。“我有信心，將會有一系列新型藥劑問世，能更有效地鎮痛，而且不會上癮。”他雙眼發光地說。頓了一頓，冷卻了一下熱情，他又說：“但我還無法預計期限。”

對新藥物的探索持續進行，與此同時，臨床醫生和研究人員也在測試如何利用大腦自帶功能調節疼痛、減輕痛感所帶來的折磨。這些功能十分強大。畢竟，我們的身體、心智對付疼痛的歷史遠比我們研究它的歷史要長。

以近期一項在英國對逾300名被認為是骨刺引起肩膀疼痛的患者所做的研究為例，通常治療這類疼痛的方法是做手術移除骨刺。研究者們將患者隨機分成三組，第一組接受手術，第二組不予手術，但讓他們相信自己做了手術，第三組僅被告知三個月后回來看肩病專家。結果真動了手術的一組和誤信自己做了手術的一組反映出類似的肩部疼痛減輕。

“這意味著手術只是一種安慰劑，在身體上對痛因沒有任何影響。” 論文作者之一、牛津大學的伊雷妮·特蕾西說，“患者們感到的疼痛減輕只不過是一種安慰劑效應。”

但對于特蕾西來說，這無論如何是一個重要發現，因為它證明安慰劑治療是有效的。她說，該研究揭示出病人的信念在治療中所起的作用，“這是‘心理預期塑造疼痛的強有力說明。”

其他科學家開展的研究揭示了病人對疼痛減輕的信心可轉換為實際鎮痛效果的原理，它似乎激活了大腦的下行疼痛路線，導致腦中合成阿片類物質并釋放，阻斷身體中傳上來的疼痛信號。

“這并不是自欺欺人，”特蕾西說，“安慰劑機制劫持了大腦中的這一強大系統。”

我們對疼痛的感知并不僅限于感覺到它，伴隨著這種感覺的不快、恐懼和焦慮情緒都是痛苦經驗的組成部分。在克利夫蘭診所的一項實驗中，神經外科醫生安德烈·梅查多帶領下的科研團隊利用腦深部電刺激（DBS），針對疼痛的感情因素，對十名中風后慢性神經痛患者進行研究。學者們將微型電極植入大腦中一個調配情感的區域，電極通過電線連接到嵌入胸部的電子設備，以近每秒200次的弱電流刺激大腦。

“我們在數位病人中觀察到生活質量的提高、幸福感的加強以及獨立性的增進——而疼痛并未減少。”梅查多說。

例如那些在最高十級的疼痛指數中達到九級的患者，盡管仍然報出同一級數，但稱自己行動能力提高了。研究對象之一琳達·格拉布將治療效果形容為改頭換面。“在行動自由方面的改變是天壤之別。”她解釋說，中風后的疼痛迫使她整天躺在沙發上度日，“現在我精力大增，丈夫說我看起來開心多了，這完全改變了我的生活。”

在以色列特拉維夫，76歲的皮薩克·費爾德曼游泳時小憩。冠狀動脈搭橋手術和15枚支架都沒能減輕這位退伍傘兵胸部由心臟供血不足而導致的頑固性心絞痛。他接受了由心臟病專家什穆埃爾·鮑瑙伊進行完善的簡單手術，帶有可沖氣囊和不銹鋼絲網減流器的的一段導管（右上圖），通過頸部的一條血管插入體內，氣囊在心臟主血管的冠狀竇中充氣。減流器控制心臟輸出的血量，促其流入那些缺乏養分的心肌。“我重獲新生。”費爾德曼說。

在后續研究中，由健康的實驗對象和慢性痛癥病人同時參與的實驗為梅查多等人帶來更多啟示，揭開腦深部電刺激是如何讓格拉布等患者受益的。

研究人員讓實驗者觀看屏幕的同時記錄他們的腦電活動。實驗者的手臂上綁有兩臺儀器，一臺儀器對皮膚瞬間加熱，另一臺產生無痛振動，他們可以從屏幕上的顯示預知自己將受到哪種刺激，或是完全不會受到刺激。

研究人員在實驗對象受到熱刺激、振動刺激或無刺激時對他們的腦部活動進行比較，發現慢性痛癥患者的大腦在預知有痛刺激和無痛刺激時作出的反應類似，而健康測試者只有在預見熱刺激時大腦中的一些區域才會更加活躍。當慢性痛病患者在接受腦深部電刺激的同時再次進行實驗時，他們的腦部反應變得更接近健康人。

梅查多及同事們認為，實驗結果顯示慢性痛癥患者由于恒常處在不間斷的疼痛中，導致把任何刺激都當成潛在傷害來作出反應，讓患者產生痛苦。腦深度電刺激似乎能在一定程度上讓患者回復正常，讓大腦能“重新開始區分有痛和無痛的區別，而這正是讓人正常生活的基礎”，梅查多說。

虛擬現實技術也可能成為減輕疼痛的又一途徑。我在馬里蘭大學神經學家盧瓦納·科洛卡的實驗室中親身體驗到這項技術的威力。我趟入舒服的躺椅中，助手將一個小盒子綁在我的左前臂上。這個儀器與梅查多在實驗中使用的類似，由電纜連接到電腦上，能迅速加熱和降溫。我右手握著一個控制器，按下按鈕就可以停止左臂上的熱刺激。“不用擔心，你不會被燒傷。”助手向我擔保。

治療過程中，兩枚微電極被植入格拉布的大腦（上圖），將電脈沖送入處理痛感的情緒影響區。

中風后飽受慢性疼痛折磨的琳達·格拉布慶祝自己完成“零公里賽”，這條約15米長的跑道位于俄亥俄州哥倫布市附近的巴克艾湖啤酒廠的露臺上。格拉布在克利夫蘭診所接受神經外科醫生安德烈·梅查多的腦深部電刺激治療。 她說這雖沒有治愈疼痛，但幫助她擺脫了沙發，恢復了許多活動。“并不是說我現在就能跳繩，”她說，“但我能各處走動。”梅查多說，其他接受治療的患者反饋了類似的生活質量提升情況

費蘭多·伊里薩里的毒癮始自車禍后服用的止痛藥。他邀請我見證自己在肯辛頓大道上的生活，我與他共度兩天。手臂上由于反復注射而一片瘀青，無法找到可用的血管，他請求熟人將別人丟棄的藥泥打入頸中。在大街上，癮君子們常會互相照看，彼此注毒，但也互用納洛酮救命，這種鼻腔噴劑用于緩解毒品過量。

在最初幾次測試中，科洛卡讓我一旦感覺儀器變熱就按下按鈕;隨后的幾番實驗中，我需要多等一會兒，感到不適才按下按鈕;在最后幾輪中，我只有在感到無法忍受時才能關掉加熱器。

然后，科洛卡讓我戴著虛擬現實目鏡將同樣的流程重復一遍。目鏡中的景象將我包圍在海底世界，舒緩的音樂在耳中響起，五彩游魚在水中穿梭，徜徉在上方濾下的陽光里，碩大的水母閃著虹彩從眼前飄過。我感到手臂上的儀器周期性地加熱，提醒我并不是真的在大海中潛水。

實驗結束后，科洛卡向我展示一系列測試中我容許儀器達到的的溫度。在沉浸式體驗過程中，讓我感覺“溫暖”、“灼熱”和“難以忍受”的溫度都比平常要高。尤其是，能讓我面不改色地接受的高溫比正常時高出1.5℃，達到47.7℃，這在科洛卡來說是“劇變”。

“這意味著當你沉浸在虛擬現實情境中，并同時聆聽舒緩音樂的情況下，能忍受級別高得多的疼痛。”她說。

至于為何虛擬現實對疼痛包容性的提高如此之大，科學家還未確知。一些人猜測它是通過轉移注意力生效的：讓那些本來參與發送信號和感知疼痛的神經系統轉而聚焦在虛擬實景上。還有人推測，它是通過調節感情、轉換情緒生效的。

科洛卡的實驗證明，這種療效的關鍵之處是虛擬經歷帶來的娛樂效果能讓患者放松，減輕焦慮。無論這種效用背后的原因為何，醫生們已經在利用虛擬現實技術治療急性疼痛的病人，例如重度燒傷患者。科洛卡相信這種方式也可用于治療慢性痛癥患者。

每個月，諾里斯都會組織一次互助群體會議，該群體是他幾年前通過美國慢性疼痛協會協助組創的，其目的是運用正在崛起的科學新知（我們的思想感情能夠影響痛感）向成員提供非正式的群體療法。

丹尼爾·博爾茲在給自己八個月大的女兒佩頓沐浴前親吻她。由于母親懷孕期間吸食海洛因，導致佩頓天生患有新生兒戒斷綜合征，她在位于赫希的賓夕法尼亞州立大學兒童醫院的新生兒加護病房里度過了兩個月，逐步戒停阿片類藥劑。對長期后果的研究還很有限，但學者們發現天生患有此病的嬰兒對疼痛的敏感度比健康新生兒要高，還可能要面對認知、行為和發育方面的各種問題。

我參與了近期一次在舊金山教堂里舉行的集會。諾里斯在成員相繼走入時為我一一介紹。（為了尊重他們的隱私，我決定不問貴姓。）一位身材瘦長的年輕人布賴恩和我握手。當我照例向他解釋，自己只是來旁聽，并非參與，他開玩笑說：“也許我們該朝你臉上打一拳，這樣你就能融入了。”

一共有十個人，五男五女，把椅子排成一圈，然后入座。諾里斯把拐杖靠在一張桌子上，坐好后請團員分享各自的近況。

受嚴重腹痛困擾而無法確診的布賴恩首先發言，敘述自己參加柔術訓練的經歷，并說這讓他暫時忘記疼痛。

“我必須自找其他疼痛才能忘記病痛，這有點凄慘。”他笑道，“這一星期里我不斷想到你們，這讓我好受一些。”

成員們對彼此的遭遇都很熟悉，但他們似乎在遵守未明言的約定，聚精會神地聆聽每個人的講述，即便可能已經聽過同樣的話語。“今天我給自殺熱線打了電話。”一位名叫簡的女子說，她患有包括纖維肌痛、復雜性局部疼痛綜合征等多種疾患，“我已經向朋友抱怨太多，不想再打擾他們了。”

諾里斯對簡和其他人說，他們隨時可以給他打電話。“有時候你需要的只是大叫發泄，”說著轉向另一位之前承認不愿尋求幫助的女病患，“因此，請盡情發泄。”

聚會結束了，諾里斯等待所有人魚貫走出房間后，才開始關燈。我詢問是什么促使他組織每月聚會。“我發現自己的經歷常能對他人有所幫助，”他說，又補充說，但這讓自己也一樣受益匪淺，“這些聚會讓我覺得自己還是社會中有所貢獻的一員，而且我不是獨自一人與慢性病痛作戰。”