基于數據挖掘的全國名中醫范永升教授治療結締組織病相關間質性肺病用藥規律探析

嚴一微李正富杜羽吳德鴻王新昌范永升

1.浙江中醫藥大學 杭州 310053 2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院

結締組織病相關間質性肺病（connective tissue disease-related interstitial lung disease，CTD-ILD）是間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）臨床常見的類型，常繼發于系統性硬化、多發性肌炎/皮肌炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等多種彌漫性結締組織病。該病預后較差，致死率高，是威脅患者生命的主要原因之一。CTD-ILD常表現為多系統損害，伴肺動脈高壓、肺栓塞、肌肉病變、食管功能障礙等，其肺部表現主要為活動后氣促、呼吸困難、干咳、胸痛、咯血、胸膜病變、吸氣末爆裂音等，還可引起杵狀指、發熱、類風濕結節等[1]。該病中醫歸屬“咳嗽”“喘證”“肺痿”“肺痹”等范疇，如《素問·玉機真臟論》曰：“風寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發咳上氣。”仲景認為肺痿是因熱在上焦，重亡津液而得。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》云：“熱在上焦，因咳為肺痿……或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便數，或從便難，又被快藥下利，重亡津液故得之……寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何……為肺痿之病?！爆F代醫家對CTD-ILD也進行了一定的研究，如上海龍華醫院陳湘君教授認為“虛”“痰”“瘀”在CTD-ILD發病中起到了重要作用，并提出了益肺腎、化痰瘀、通肺絡的治療總則[2]。

范永升教授是首屆全國名中醫，擅長中西醫結合治療風濕免疫性疾病，本次研究采用數據挖掘方法探索范教授治療CTD-ILD的用藥規律。本研究收集、整理了范教授門診治療的CTD-ILD患者的病歷資料，挖掘藥物之間、病證和藥物之間的相關性，豐富和優化了基于名醫經驗的臨床遣方用藥規律，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 ILD目前尚無統一的診斷標準，參考2018年由美國胸科學會（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）、日本呼吸學會（Japanese Respiratory Society，JRS）和拉丁美洲胸科學會（Association of Latin American Thoracic，ALAT）聯合頒布的特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）診斷指南[3]?；颊咝柰瑫r診斷為結締組織疾病（系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、多發性肌炎/皮肌炎和硬皮病等）。

1.1.2 納入標準 （1）有較完整的姓名、性別、年齡、癥狀、舌脈記載；（2）所選醫案的方藥均為口服方藥；（3）處方具有完整的中藥名稱及劑量資料；（4）ILD合并其他結締組織病，以ILD表現為主。

1.1.3 排除標準 （1）醫案處方中無中藥記錄者；（2）中藥名稱或劑量不全者；（3）合并其他結締組織病，以其他結締組織病表現為主。

1.2 研究資料 本研究數據來源于范永升教授自2018年1月1日至2018年12月31日在浙江中醫藥大學濱江中醫門診部、浙江名中醫館、浙江中醫藥大學附屬第二醫院名中醫館的門診醫案記錄，選取診斷屬“ILD”的患者66例（其中女性56例，男性10例），共201首方劑，收集的門診醫案資料包括患者姓名、性別、年齡、就診時間、診斷、癥狀、方藥、劑量等。

1.3 數據預處理 門診醫案中“臨床辨證”一欄包括癥狀、西醫指標、舌象、脈象等，中西醫內容混雜，記錄不規范，通過數據預處理，將原始資料中有缺陷或不完整的數據進行合并、簡化后，輸入中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件。

1.3.1 癥狀預處理 癥狀描述以患者感受及醫師四診合參得出，通過范教授口述、筆者手抄記錄在案，存在口語化、異詞同義等現象，故采用以下處理原則進行規范。

1.3.1.1 中醫類癥狀 即通過望聞問切得出的四診摘要，參考中國醫藥科技出版社2015年版《中醫臨床常見癥狀術語規范》、人民衛生出版社2002年版《中醫診斷學》《中醫內科學》，剔除“時有”“偶有”“微”“略”等表示程度的詞語，剔除“膝關節”“左下肢”等表示部位的詞語，進行預處理。如：體倦、乏力改為疲乏，結膜充血改為目赤，舌淡胖改為舌淡、舌胖大，偶有咳嗽改為咳嗽，膝關節酸楚改為關節酸，左下肢輕微水腫改為水腫等。

1.3.1.2 西醫類癥狀 如西藥服用、實驗室指標等，參考人民衛生出版社2013年版《內科學》《外科學》，對指標統一忽略具體數值，以“陽性”“偏高”“偏低”等詞語表示，進行預處理，如抗核抗體陽性、血沉偏高、補體（包括 C3、C4）偏低等。

1.3.1.3 病情變化的描述 對于醫案中表現病情穩定與癥狀改善類詞語，皆統一為“諸證穩定”“癥狀改善”（關節痛改善、脫發改善、外感改善等），以此作為臨床療效的體現。

1.3.2 中藥名稱預處理 同一味中藥在不同門診錄入時可能出現不同名稱，根據中國醫藥科技出版社2015年版《中華人民共和國藥典》，進行藥物名稱預處理。部分藥物省略產地，如北細辛統一為細辛等；部分藥物保留產地，如藿香統一為廣藿香等；部分藥物省略炮制方法，如生薏苡仁、炒薏苡仁統一為薏苡仁等；部分藥物保留炮制方法，如炙甘草、蜜甘草統一為炙甘草，生甘草統一為甘草等；部分藥物2015版《中華人民共和國藥典》中未出現，但范教授常用，如穭豆衣、神曲等，故仍然保留。

1.3.3 治則治法預處理 治則治法基本按照范教授口述、筆者記錄的原則，將少數意思相近者合并，以防數據結果過于分散。如利濕、化濕統一為化濕，息風、祛風統一為祛風等。

1.4 數據處理 數據處理分析采用中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件。

1.4.1 處方的錄入與核對 為減少錄入過程中出現的人為失誤，在錄入結束后，由雙人負責數據的審核，確保數據的準確性，以保障結果的可靠性。將資料篩選、數據處理后的醫案錄入中醫傳承輔助系統（V2.5）軟件，通過“數據分析”模塊的“方劑分析”和“醫案分析”功能，對所錄入數據進行用藥規律的分析與挖掘。

1.4.2 數據的分析與挖掘 （1）提取數據源：在“西醫疾病”項目中輸入中文“間質性肺病”，點擊查詢，提取出治療ILD的全部方劑。（2）頻次統計分析：點擊“組方分析”中的“頻次統計”，將提取方劑中所有藥物的使用頻次按從大到小的順序排序，并點擊“藥頻導出”將結果導出。（3）組方規律分析：點擊“組方分析”中的“組方規律”，設置支持度為50%，置信度為80%。支持度50%表示在所有藥物中同時出現藥物A和藥物B的概率為50%；置信度80%表示左邊藥物A出現時，右邊藥物B出現的概率為80%。

2 結果

2.1 用藥規律分析

2.1.1 中藥四氣使用頻次分析 對201首處方中的藥物頻次進行統計分析，共應用中藥166味，使用總頻次2 779次。其中溫性藥物使用頻次最高，為1 030次（37.06%），熱性藥物使用頻次最低，為64次（2.30%）。見表1。

2.1.2 中藥五味使用頻次分析 甘味藥物使用頻次最高，為1 488次（53.54%），咸味藥物使用頻次最低，為105次（3.78%）。同一味藥可有一種或多種味，故五味總使用頻次大于2 779次（100%）。見表2。

表2 中藥五味使用頻次頻率表

2.1.3 中藥歸經使用頻次分析 166味中藥中歸五臟經藥物的使用頻次與歸六腑經藥物的使用頻次之比為2.32:1。歸五臟經的藥物中以歸肺經的藥物最多，使用頻次為1 431次（51.49%），歸腎經的藥物最少，使用頻次為528次（19.00%）；歸六腑經的藥物中以歸胃經的藥物最多，使用頻次為1 163次（41.85%），歸三焦經的藥物最少，使用頻次為52次（1.87%）。見表3。

2.1.4 中藥使用頻次分析 166味中藥中使用頻次在50及以上的共21味，使用頻次在100以上的共5味，分別是茯苓、白術、桔梗、白芍、甘草。其中茯苓常用量為 15、30g，最小量為 12g，最大量為 30g；白術常用量為15、30g，最小量為 12g，最大量為 30g；桔梗常用量為5g，最小量為5g，最大量為10g；白芍常用量為 20、30g，最小量為 10g，最大量為 30g；甘草常用量多為9g，最小量為6g，最大量為15g。見表4。

表3 中藥歸經使用頻次頻率表

表4 使用頻次超過50次的藥物

2.1.5 常用中藥組合使用頻次分析 兩味中藥組合使用頻次超過50次的共31對，使用頻次超過75次的共3對，分別是白術和茯苓、白芍和茯苓、白術和白芍。三味中藥組合使用頻次超過50次的共8對，居于前三位的分別是白術、白芍、茯苓，黃芪、白術、茯苓和黃芪、白芍、桂枝。見表5、6。

2.1.6 中藥組合用藥規則分析 兩味中藥組合支持度大于50%，置信度大于80%的共3對，分別是桂枝與黃芪、桂枝與白芍、桂枝與茯苓。三味中藥組合支持度大于50%，置信度大于80%的共13對。位于前三位的分別是白術、桂枝對茯苓；桂枝、茯苓對黃芪；桂枝、茯苓對白術。見表7和圖1。

2.2 癥狀規律分析 整理分析病案中的記錄提示，患者癥狀多為咳嗽、疲乏、關節痛、夜寐不安等，舌脈多為脈細、舌紅、苔薄等。見表8。另外，根據數據顯示，癥狀改善出現頻次為34次，諸證穩定出現頻次為11次。

2.3 治則治法規律分析 范教授臨證多以化濕、通絡、清熱、宣肺、益氣陰等為基本治法。見表9。

2.4 疾病分布規律分析 范教授臨證治療CTDILD，合并的結締組織病包括系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、硬皮病、皮肌炎、混合性結締組織病等。見表10。

3 討論

數據挖掘是從數據中發現隱藏知識的技術，通過歸納、推理、演繹，建立新的規律模式，達到輔助決策的目的。在中醫領域里，利用數據挖掘方法歸納總結名老中醫的學術思想、臨床經驗，能夠減少跟師學習的主觀性和個體差異所帶來的誤差，使“經驗”由“知識”轉化成“證據”，促使循證診療和傳承的觀念得到實施與發展?，F從以下幾方面進行具體分析。

表5 常用兩味中藥組合使用頻次

表6 常用三味中藥組合使用頻次

表7 常用中藥組合關聯度分析

圖1 中藥關聯規則網絡展示（支持度50%，置信度80%）

表8 常見癥狀頻次分析

表9 常見治則治法頻率分析

表10 疾病分布規律分析

3.1 藥物性味歸經分析 本研究對201首處方進行分析后得出，溫性藥物、寒性藥物、平性藥物使用頻次明顯多于涼性藥物、熱性藥物；甘味藥物、苦味藥物、辛味藥物使用頻次明顯多于酸味藥物、咸味藥物。范教授認為，本病性質為本虛標實，本虛為脾腎虧虛，標實為寒濕、燥熱、痰濁、瘀血[4]，故本病的治療原則為宣肺降氣、扶正祛邪，多用辛溫藥發散風寒，辛涼藥發散風熱，苦寒藥清熱燥濕，甘溫藥補虛。

藥物歸經分析提示，五臟歸經中歸肺、脾經的藥物明顯多于歸肝、心、腎經者，六腑歸經中歸胃經藥物明顯多于歸膀胱、膽、大腸、小腸、三焦經者。《素問·痿論篇》有云：“治痿獨取陽明?！标柮鲗傥?，受納水谷精微，化生氣血，濡養五臟六腑，故脾胃在治療痿證中有其獨特作用。脾屬土，肺屬金，脾為肺之母，肺為脾之子，脾與肺的母子關系決定了它們在生理上相互作用，在病理上相互影響，故有“母病及子”“子盜母氣”之說。《醫方考》云：“東垣謂：脾胃一虛，肺氣先絕……”[5]然而應當指出，痿證之成，不獨脾胃病變，其他原因亦可致痿，因此臨證過程中應注意辨證論治。脾胃為后天之本，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，若脾胃運化失司，肺失所養，乃成肺痿，五臟歸經中肺、脾經藥物較多，虛則補其母，故寓有培土生金之意[6]。

3.2 藥物使用頻次分析 本研究發現使用頻次最多的藥物是茯苓，味甘淡，性平，歸心、肺、脾、腎經，功效為利水滲濕、健脾寧心。范教授臨證時將茯苓與白術、白芍配伍運用較多，《醫宗金鑒》有言：“白術之苦燥，建立中土，而水有所制矣……茯苓之淡滲，佐白術以建土，制水之中有利水之道焉……而尤妙在芍藥之酸斂，加于制水、主水藥之中，一以瀉水，使子盜母虛，得免妄行之患；一以斂陽，使歸根于陰，更無飛越之虞?！盵7]

使用頻次第二位的藥物白術，味甘苦，性溫，歸脾、胃經，功效為健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎。白術的主要化學成分為揮發油、內酯類化合物和多糖[8]，這些化學成分具有調節胃腸道運動、調節腸道微生態、修復胃腸道黏膜損傷、抗炎、抗腫瘤等作用[9]。白術多糖還能通過調節免疫器官、免疫細胞和免疫分子，多方面發揮免疫調節作用[10]。

使用頻次第三位的藥物桔梗，味苦，性辛，歸肺經，功效為宣肺利咽、祛痰、排膿。范教授常將桔梗與甘草同用，即為仲景之桔梗湯。《傷寒論·辨少陰病脈證并治第十一》曰：“少陰病，二三日，咽痛者，可與甘草湯，重者可與桔梗湯?！辈捎媒酃ｉ_肺利咽，甘草清熱解毒以治少陰客熱咽痛重者?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》曰：“咳而胸滿，振寒脈數，咽干不渴，時出濁唾涎腥臭，久久吐膿如米粥者，為肺癰，桔梗湯主之?！辈捎媒酃Ｐ戊钐蹬拍摚什萸鍩峤舛疽灾畏伟b[11]?？梢娊酃ｉ_宣肺氣之功效佳，且配伍生甘草以排膿解毒，配伍炙甘草以補土生金，一攻一補，隨癥加減。

使用頻次第四位的藥物白芍，味苦酸，性寒，歸肝、脾經，功效為養血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽。黃煌教授用柴歸湯（當歸芍藥散加小柴胡湯）治療系統性紅斑狼瘡、自身免疫性肝病、干燥綜合征等，白芍用量為30～60g[12]，而范教授白芍常用量30g，正是不謀而合。白芍主要含有芍藥苷、白芍總苷等有效成分。白芍總苷屬于抗炎免疫調節劑，可調節T淋巴細胞，而T淋巴細胞參與炎癥反應和纖維化發生[13]。因此，白芍總苷可能是通過調節炎癥反應和纖維化產生發揮藥理作用[14]。

使用頻次第五位的藥物甘草，味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經，功效為補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥。范教授甘草常用量為9g，取其補中益氣、清熱解毒、祛痰止咳、和中緩急之功。范教授善于將甘草與茯苓、白術、白芍配伍應用，寓有苓桂術甘湯之意?！蹲⒔鈧摗酚醒裕骸败蜍摺⒏什葜?，益津液而和衛?！盵15]《金鏡內臺方議》云：“茯苓為君，而益津和中，甘草為臣輔之?！盵16]原方用于溫中化飲、溫陽利水，范教授處方時去桂枝、生姜辛散之品，取茯苓、甘草平補平瀉，治水而不傷水，為健脾利水之劑。耿艷艷等[17]發現甘草次酸衍生物TY501能減輕博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化，可能的機制是通過阻斷轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、抑制基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達等抑制肺纖維化的發生，減輕肺纖維化癥狀。

3.3 常用藥物組合分析 在數據挖掘中，藥物組合使用頻次高，關聯度分析顯示高度關聯，表明此藥物組合常配伍使用。中藥的配伍使用，通過中藥間的相互作用，可以達到增效減毒的目的。本研究提示，茯苓、白術、桔梗、白芍、甘草、姜半夏、黃芪、佛手、炙甘草、桂枝、薏苡仁、黃芩等為高頻應用藥物，進一步從關聯規則網絡圖、藥物組合頻次及關聯度分析結果中可以發現，這些藥物寓含黃芪桂枝五物湯、苓桂術甘湯、芍藥甘草湯、桔梗湯等之意。范教授臨證時注重辨證論治，根據患者實際情況采用不同的治療方案，當患者辨證為陽虛寒凝，出現如雷諾現象、關節冷痛時，可用黃芪桂枝五物湯溫陽散寒[18]；當患者出現肺失宣肅的咳嗽、氣促時，善用桔梗湯宣利肺氣[19]。

兩味中藥組合支持度大于50%，置信度大于80%的共3對，分別是桂枝與黃芪、桂枝與白芍、桂枝與茯苓。三味中藥組合支持度大于50%，置信度大于80%且位于前三位的分別是白術、桂枝對茯苓，桂枝、茯苓對黃芪，桂枝、茯苓對白術。黃芪甘溫益氣，補在表之衛氣；桂枝溫經散寒，與黃芪配伍，益氣溫陽、和血通經，桂枝得黃芪益氣而振奮衛陽，黃芪得桂枝固表而不留邪。芍藥養血和營以通痹，與桂枝配伍，調營衛而和表里[20]。此與肺痿的根本病機“少陽三焦衰”[19]相對應，少陽三焦漸而衰弱，導致脾胃功能逐漸衰弱，久之營衛氣血生成不足，筋骨肌肉失去氣血津液的濡養而衰弱；陰血虧虛，陰火漸旺，火熱之邪乘客肺金，肺之三焦腠理間質受傷，肺失宣降，玄府不通，肺熱葉焦日久而成肺痿[19]。同時，結締組織病患者常出現陣發性四肢肢端發白、紫紺、潮紅，伴發冷、麻木、刺痛感，此屬氣虛血滯的“血痹”范疇，故用黃芪、桂枝、白芍益氣活血、溫陽行痹[21]。然脾胃虛弱易受濕邪所困，肺為水之上源，易受外邪侵襲，故用茯苓健脾滲濕、祛痰化飲，白術補脾益氣、燥濕和中，配伍桂枝溫陽化氣行水，滲利、溫化、運脾并用，使水濕化而脾運生[22]。

3.4 癥狀規律分析 癥狀規律分析提示，各類癥狀中咳嗽出現頻次最高，范教授喜用桔梗湯宣肺止咳。針對疲乏癥狀，范教授從“濕”“虛”兩方面考慮，濕困脾，脾氣虛，故生倦，常用茯苓、白術健脾利濕，黃芪益氣升陽。針對關節痛癥狀，范教授常用附子、川烏溫陽散寒以止痛，細辛、豨薟草、徐長卿祛風濕以止痛，白芍、木瓜柔肝養陰以止痛。癥狀改善和諸證穩定的頻次總和為45次，證明本研究中收錄的病案療效可觀。

3.5 治則治法分析 治則治法分析提示，最常使用的依次為化濕、通絡、清熱、宣肺、益氣陰等，可見范教授多從濕熱阻絡入手治療本病，肺熱葉焦，失于肅降，可見咳嗽、胸悶，治以清熱宣肺；濕阻困脾，可見疲乏、納呆，治以益氣化濕；熱阻經絡，不通則痛，可見關節腫痛，治以清熱通絡；熱邪耗氣傷津，可見乏力、氣短、口干，治以益氣養陰。研究表明，益氣陰之法可使脾肺得以健運，氣血化生得源[23]。

肺痿是一種慢性虛損性疾病，多見虛證，肺主水治節，肺病日久，治節失司，痰濁內生。子病及母，肺虛及脾，脾虛則水谷精微無以化生，一方面臟腑失養，另一方面更生痰濕。通過對201首方劑的分析提示，范教授論治CTD-ILD的常用中藥中甘溫、苦寒藥物及歸肺、脾胃藥物使用頻次較多，使用頻次位居前5位的藥物分別是茯苓、白術、桔梗、白芍、甘草。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，故用茯苓、白術、甘草以健脾，桔梗、蘆根、百部以宣肺化痰。清代尤在涇[24]在《金匱要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病》中云：“痿者萎也，如草木之枯萎不榮，為津爍而肺焦也?！狈勿艟貌t虛熱灼陰，故需用白芍清熱益陰，黃芪益氣。

綜上所述，本研究基于中醫傳承輔助系統軟件對范永升教授治療CTD-ILD的用藥規律進行了挖掘分析，該病臨床表現復雜，證候各異，臨床用藥種類多且分散，以往通過單純跟師學習的方法總結用藥規律和特點較為困難，通過數據挖掘方法，可以更直接地學習和體會范教授的用藥經驗，有利于名醫經驗的傳承。但本研究經數據挖掘所獲的結果，尚有待進一步分析及臨床驗證。