二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征的效果

侯 敬， 張 義， 郭艷巍， 闞長利， 朱艷菊， 曲東輝， 張秀榮

(承德醫學院附屬醫院， 河北 承德 067000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome ，PCOS)是一種常見的臨床疾病，主要發病原因為內分泌相關激素紊亂和多種代謝異常，發病率約為5%～10%。PCOS發病于青春期，主要病理改變為長期的胰島素抵抗導致的持續型無排卵、卵巢多囊樣變化、雄性激素增多等，引發多毛癥、月經不調、不孕癥頻發以及糖尿病、骨質疏松、心血管疾病、反復流產等，更加重了子宮內膜癌及腫瘤的風險[1]。其發病機制目前還處于探討狀態，國內尚無有效根治此證的方案。據文獻報道[2]，凝集素家族的半乳糖凝集素-3(Galectin-3)與葡萄糖代謝過程關系密切，并對肥胖及由此引發的胰島素抵抗及炎癥反應有重要的調節作用，參與PCOS的發生和發展。本研究擬采用二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮聯合用藥，檢測Galectin-3、性激素、血糖、血脂等指標，旨在明確聯合用藥對PCOS的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:所有資料均為我院2017年1月至2018年1月符合以下PCOS納入標準及排除標準的病例為研究對象，共90例。將符合標準的患者以隨機數表采用簡單隨機分組方法分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組患者年齡為22～37歲，均值為26.98±3.74(歲)，對照組年齡為23～39歲，均值為27.02±3.49(歲)，兩組患者比較無顯著性差異(t=-0.058，P=0.954)，說明兩組患者年齡具有可比性。本研究報送院倫理委員會，經批準后執行。納入標準：①年齡20～40歲。②入選PCOS的患者均嚴格符合鹿特丹會議所制定的診斷標準：a.稀發排卵或無排卵；b.符合高雄激素或高雄激素血癥的臨床表現;c.存在卵巢多囊樣改變：經腹部B超提示，卵巢一側或兩側分布有12個以上的大小約為2～9mm的小卵泡，和(或)卵巢體積超過10mL；以上3項符合其中2項。③本次治療前3個月未接觸過任何激素類藥物。排除標準：①存在智力障礙或精神障礙及臟器功能嚴重異常者；②對本次治療用藥物有過敏現象者；③排除合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等分泌相關性疾病，如高泌乳素血癥、庫欣綜合征、甲狀腺功能異常、先天性腎上腺皮質增生癥與皮質醇增多癥等)；排除其他與Galectin-3升高相關的疾病等。

1.2治療方法:對照組口服炔雌醇環丙孕酮(規格：每片含醋酸環丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg，生產廠家：Bayer Weimar Gmbh und Co.KG，批號：372A)，1片/日，連續服用21d。觀察組按上述劑量口服炔雌醇環丙孕酮，同時口服鹽酸二甲雙胍片(規格：0.25g/片，生產廠家：貴州天安藥業股份有限公司，批號：20171064)0.5g/日，連續服用30d。對照組及觀察組均治療3個月。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1觀察指標:對兩組患者進行常規檢查，記錄臨床資料，包括姓名、年齡、月經周期、婚育史及高血壓、糖尿病、冠心病等家族史以及體質量(kg)、身高(m)、腰圍(cm)、臀圍(cm)，計算體質量指數(Body Mass Index，BMI)(BMI =體重 (kg) /身高 (m2))和腰臀比(Waist-to-Hip Ratio,WHR)(WHR =腰圍(cm)/臀圍(cm))。于治療前及治療后月經周期3～7d均進行激素、血糖、血清半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平及B超檢查，若無優勢卵泡，于次日早晨8～10點及采集空腹靜脈血10mL，3000r/min離心10min，取上清，進行指標測定。利用酶標儀采用ELISA法檢測治療前后血清Galeclin-3水平(Human Galeclin-3 ELISA Kit，購于上海酶聯，批號：201804)；免疫化學發光法檢測性激素水平，包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)；葡萄糖氧化法檢測空腹血清葡萄糖(FPG)水平，電化學發光法測定空腹胰島素(FINS)水平，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR，HOMA-IR=(FBG×FINS/22.5)；全自動分析儀測定血脂四項水平，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；記錄各項指標檢測結果。

1.3.2評價標準:治療后依據以下排卵和妊娠標準，記錄并計算觀察組和對照組排卵率、妊娠率及流產率。排卵標準：患者行陰道B超檢查，結果顯示優勢成熟卵泡消失或縮小，內部結構變化，逐漸模糊，子宮直腸陷凹呈現出游離液體。妊娠判定標準:患者進行尿妊娠試驗，結果呈陽性，血HCG>25U/L，則判定為生化妊娠，且B超檢查見妊娠囊判定為臨床妊娠。

2 結 果

2.1臨床指標比較

2.1.1BMI、WHR、Galeclin-3比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組BMI、WHR、Galeclin-3治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI WHR Galeclin-3比較

2.1.2性激素水平比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組LH、T、E2治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組FSH與對照組比較，差值無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.1.3血脂水平比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組TG、HDL、LDL治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組TC與對照組比較，差值無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.1.4胰島功能比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組FBG、FINS、HOMA-IR治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較

2.2治療后排卵率、妊娠率、流產率比較:治療后，觀察組排卵率、妊娠率均顯著高于對照組(χ2=20.083,P=0.000;χ2=4.486,P=0.034)，流產率均顯著低于對照組(χ2=4.264,P=0.039)，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療后排卵率妊娠率流產率比較n(%)

3 討 論

PCOS是一種常見的內分泌性疾病，已成為生殖領域中亟待解決的重大問題之一，其發病機制尚不明確，主要涉及以下幾個方面。①遺傳因素[3]：與胰島素受體、纖維蛋白基因、肥胖基因等有關。②LH含量升高：LH升高可導致LH/FSH比值升高，引發下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO)的紊亂。③高雄激素血癥：過多的雄激素不能有效轉化為雌激素，阻礙卵泡的正常生長，導致排卵停止。④高胰島素血癥及胰島素抵抗(IR)：IR可導致機體代償性產生過多胰島素，形成胰島素血癥，使雄激素進一步增多[4]。⑤低濃度的炎癥：炎癥信號傳遞可能與胰島素受體有關，影響卵巢顆粒細胞轉化[5]。⑥肥胖及環境因素：體質量的異常增加和一些環境因素間接影響LH和雄激素等性激素的分泌[6,7]。本研究中納入性激素水平、血脂水平及胰島功能指標，足以說明患者治療前已患有胰島素血癥，處于性激素紊亂狀態。因此，在提高胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗是治療PCOS的關鍵。

炔雌醇環丙孕酮是炔雌醇和醋酸環丙孕酮的復合制劑，炔雌醇可以通過正、負反饋調節HPO軸，調節激素分泌，而醋酸環丙孕酮可拮抗雄激素，充當孕激素和抗促性腺激素的作用。二者同時發揮作用，可抑制LH釋放和雄激素生成，改善PCOS癥狀[8]。二甲雙胍可通過抑制肝臟合成葡萄糖、降低機體對糖的吸收，提高胰島素效能或直接刺激卵巢顆粒細胞等改善IR癥狀[9]。Galeclin-3是凝集素的一種，參與細胞黏附、細胞活化、細胞凋亡等生物過程。據文獻報道[10]，Galeclin-3可調節胰島素水平，與PCOS患者孕酮、FINS、HOMA-IR、T等呈正相關，且動物實驗證實小鼠卵巢和腎上腺中均有Galeclin-3和雄激素的表達，提示Galeclin-3可能介導雄激素生成，影響PCOS發生發展。本研究中兩種治療方案均能顯著降低LH、T、E2水平，但聯合用藥更加有效改善BMI、WHR，降低血糖、血脂、Galeclin-3水平，并可提高排卵率、妊娠率，降低流產率，差異有統計學意義(P<0.05)，提示聯合用藥可有效緩解胰島素抵抗、調節性激素水平，有效緩解PCOS，提高排卵率和妊娠率。